ドイツの単一施設における胎児染色体異数性検出のための13,607例のルーチン症例の連続シリーズにおける無細胞DNAの分析

文献

Heike Borth1 ・ Anna Teubert2 ・ Ralf Glaubitz2 ・ Sarah Knippenberg2 ・ Nargul Kutur1 ・ Thomas Winkler1 ・ Bernd Eiben1

受理:2020年4月22日/受理:2020年10月20日
©著者(2020年代)

要約

目的

非侵襲的出生前検査(NIPT)は、母体血漿から胎児染色体異数性を検出するための高感度で特異的な方法である。 本研究の目的は、ドイツの単一施設からの13,607例の妊娠における新しいペア末端配列決定に基づくNIPT分析法の性能を決定することであった。

方法

以前にNIPTを受けた妊婦13,607人からのサンプルを、一般的な胎児トリソミーおよびモノソミーXの存在についてVeriSeq NIPT Solution v2分析法を用いて分析し、臨床的真理を決定するための追跡調査を行った。

結果

13,607例のうち、13,509例がNIPT電話を受け、0.72%という低い研究失敗率をもたらした。 高リスクの呼び出しは188件(1.4%)で、117トリソミー21、34トリソミー18、23トリソミー13、1トリソミー21 + 13、13モノソミーXであり、4つの異数性条件すべてに対して≧98.89%の高感度および特異度が報告された。 高リスク症例のうち、臨床追跡データは77.1%(145/188)で入手できた。 高リスク呼び出しの臨床追跡では、全体的な陽性適中率は84.8%(潜在的可能性範囲65.4~88.3%)であった。 NIPTの結果は、胎児分画の2%までの範囲の胎児分画の試料について提供された。 

結論

VeriSeq NIPT Solution v2分析法は、既知の臨床転帰、高い全体的PPV、および低い失敗率に基づいて観察された高感度および高特異度で、一連の胎児画分にわたって胎児の染色体異数性を検出した。 

キーワード

非侵襲的出生前検査 ・ 胎児染色体異数性 ・ 胎児分画 ・ 陽性的中率 ・ VeriSeq NIPTソリューション


はじめに

1997年の母体循環における胎児無細胞DNA(cfDNA)の発見[1]は、胎児染色体異常の存在をスクリーニングするための非侵襲的出生前検査(NIPT)法の開発と商業的利用を促進した。 これらのNIPT分析法は従来の血清スクリーニング法より優れた性能を有することが示されており[2]、最近のメタアナリシスでは、NIPTは単胎妊娠において一般的な胎児性トリソミーの少なくとも98%を検出でき、偽陽性率は0.13%であることが明らかにされた[3]。 一般妊娠集団におけるNIPTの使用は、ドイツ人類遺伝学会[4-7]を含む多くの専門学会によって支持されており、cfDNAスクリーニングを含む出生前スクリーニングに関するドイツ超音波医学会(DEGUM)、オーストリア超音波医学会(OGUM)、スイス超音波医学会(SGUM)、ドイツ胎児医学財団(FMF)の推奨が最近発表された[8]。 NIPTのための2015年オーストリア-スイス-ドイツのガイドラインでは、妊婦全員を対象に胎児21型トリソミーのスクリーニングにNIPTを用いることを支持しているが、性染色体異数性または微小欠失のスクリーニングを推奨していない[9]。 ガイドラインは、13トリソミーおよび18トリソミーに対するcfDNAスクリーニングの性能は21トリソミーで観察されるものよりも低いことに留意する。 ドイツの公的資金による保険制度は、近い将来、サーベイランスの必要性が増大し、特別なリスクを伴う妊娠中の一般的な胎児性トリソミーに対してNIPTをカバーすることを計画している。

NIPT分析法がスクリーニングできる条件の範囲は、2011年の商業的利用可能性から拡大している。 最初に、一般的な胎児トリソミー、すなわち21トリソミー、18トリソミー、および13トリソミーのみの存在をスクリーニングしたNIPT分析法[10,11]。 その後、これは胎児の性および性染色体異数性[12, 13]に対する任意の検査を含むように拡大され、その後、一般的な微小欠失[14, 15]、まれな常染色体異数性、および部分的な欠失および重複[16-18]に対するスクリーニングの選択肢が含まれるようになった。 ゲノムワイド検査後に捕捉される追加の胎児奇形は、重篤な妊娠合併症を伴うことが多いため、患者の管理に影響を及ぼす可能性がある[16, 19]。 追加の胎児奇形を検出する市販のNIPT分析法の能力は、分析法で使用される技術に依存する。 現在の主要なNIPT技術は、大規模並列全ゲノム次世代配列決定(NGS)[20-22]、一塩基多型(SNP)に基づく標的配列決定[23、24]、およびマイクロアレイ配列決定[25]を含み、そのうちのいくつかのNGSに基づく分析法のみが、まれな常染色体異数性および部分的欠失および重複を検出するために現在検証されている。 大規模並列配列決定技術は、単一末端配列決定またはペアデンド配列決定のいずれかを使用することができる;ペア末端配列決定の使用は、DNA断片サイズおよび位置の両方に関する情報を提供するので、有利である。 いくつかの研究で、胎児の染色体異数性の非侵襲的スクリーニングにこの種の配列決定を用いることが示されており[26, 27]、ペアエンド配列決定の臨床使用に関する最初の論文が2017年に発表された[28]。

妊娠血漿サンプルの胎児分画(FF)はNIPTにおいて重要な役割を果たすことが示されている[29]。 患者特性はNIPTサンプルの胎児分画レベルに影響を与える可能性があり、在胎齢と胎児分画との間の正の相関および母体体重と胎児分画との間の負の相関が示されている[24、30、31]。 低胎児分画は、NIPT分析法失敗の主な理由の1つであることが分かっている。 また、非常に低い胎児分画を有する試料は、異数性、特に18トリソミーおよび13トリソミー[23、32-34]のリスクが高いことも研究により示されている;これは、いくつかのNIPT分析法が胎児分画カットオフを適用するので、多くの罹患妊娠を見逃す可能性があるため、重要である。

著者らの研究室は、3000症例におけるcfDNAの分析におけるSNPベースのNIPT分析法の性能について以前に報告した[35]。 本研究の目的は、13,607の一般妊娠サンプルにおける胎児染色体異数性の検査において、ペアエンド配列決定に基づくNGS分析法であるVeriSeq™NIPT Solution v2分析法の性能を決定することであった。 我々はまた、我々の研究における胎児分画の役割を調査し、患者特性が研究結果に影響を及ぼすかどうかを決定することを望んだ。

電子補足資料

この記事のオンライン版(Analysis of cell-free DNA in a consecutive series of 13,607 routine cases for the detection of fetal chromosomal aneuploidies in a single center in Germany)には、承認されたユーザーが利用できる補足資料が含まれています。

  • Bernd Eiben
    eiben@eurogen.de
  1. 実験医学および臨床遺伝レイン/ Ruhrの1 Amedes研究所、ウィリー・ブラントプラッツ4、エッセン、ドイツ
  2. Amedes遺伝学、Georgstr。 50、30159ハノーバー、ドイツ

素材および方法

被験者/検体の詳細

本後ろ向き解析研究では、2017年12月から2019年4月までの17か月間に収集した一般妊娠集団からNIPTを受けた連続患者13,607人を対象とした。 妊娠10週以上の単胎および双胎の両方の妊娠サンプルを本研究に含めた;除外基準には既知の消失双胎または高グレード多胎妊娠が含まれた。 本研究では、元のサンプル分析からの既存の配列決定ファイルを、実験室で実施されている新しいNIPT分析、VeriSeq NIPT Solution v2のバイオ インフォマティクス パイプラインを用いて再分析した。 再分析の結果は、患者または医師に伝えられなかった。 Amedesは、連邦データ保護法の規定を遵守する。 患者の同意は、適切な品質管理とNIPT分析法の改善のためにデータを使用するために、試験に関与した全患者から得られた。 さらに、試験に組み入れる前に、すべてのデータを同定解除した。

NIPTの適応には、母親の高齢、スクリーニング検査の陽性結果(超音波、血清マーカー)、その他の医学的理由、または患者の不安が含まれた。 その他の医学的理由としては、糖尿病、てんかん、癌などの既知の疾患、化学療法などの薬物療法、流産または以前に罹患した妊娠を含む妊娠合併症の既往(例、21、18、13、モノソミーX)、家族の遺伝的異常(例、21トリソミー)、または血縁関係などがあった。 適応症に関する情報がない場合は、患者の不安または母親の高齢(特許が35歳以上の場合)を適応とした。 上記の適応症のうち、複数の適応症がある場合には、1. スクリーニング検査陽性、2. 母親の年齢が高い、3. その他の医学的理由、4. 患者の不安など、1つの適応症群のみを各患者に割り付けることを優先して、適応症群に割り付けた。 異なる適応群に対する症例の分類の正確性、ならびに患者の既往歴の他のすべての情報および臨床転帰に関するフィードバックは、受け取った情報の正確性に依存した。

試験症例の臨床転帰、すなわち臨床的真実は、侵襲的な出生前診断技術(絨毛サンプリング(CVS)および/または羊水穿刺後の細胞遺伝学的分析)、受胎産物分析(流産組織または胎盤サンプルの細胞遺伝学的分析、剖検または流産の肉眼的評価などの剖検)、ならびに出生後の細胞遺伝学的分析、ならびに超音波検査および新生児の身体診察によって決定された。 胎児異数性陽性のNIPT結果は、侵襲的な出生前診断または高リスクのNIPT呼び出しと一致する超音波で観察された異常のいずれかによって妥当性が確認されれば、確認されたとみなされた。 トリソミー21、18、13、またはモノソミーXに明らかに適合しない(例えば、内反足、腎盂拡張、心室中隔欠損などの心臓欠損、または胎盤機能不全による子宮内発育制限)健康な出生児に対して、主治医がフィードバックを提供した場合、低リスクNIPTの結果が確認されたとみなされた。

VeriSeq NIPT Solution v2分析法

NIPT分析は、VeriSeq NIPT Solution v2バイオ インフォマティクス パイプライン(Illumina Inc., San Diego, CA, USA)を用いて行った。 この分析法では、ペア末端塩基配列決定法を使用し、以下の2つの報告様式を有する:共通のトリソミーおよび性染色体(選択された場合)について報告する「基本」、およびゲノムワイドの胎児奇形(まれな常染色体異数性および7 Mb以上の部分欠失および重複を含む)の存在を検出するためのゲノムワイド解析。 当初、患者が共通のトリソミーおよび性染色体(選択された場合)のサンプルの分析に同意していたため、本研究では、基本モードを用いてスクリーニングされたもの以外の異常に関する結果は報告されていない。 VeriSeq NIPT Assay Software v2による既存の配列決定ファイルの分析後、サンプルは、一般的な胎児トリソミー(21トリソミー、18トリソミー、および13トリソミー)およびモノソミーX(シングルトンのみ)について、異常検出または異常検出なしと呼ばれた。 問題の試料の胎児分画推定値も提供した。
胎児分画は観察された被覆率データとフラグメントサイズ分布を用いて推定した。 カバレッジに基づく推定値は、以前に記載された方法に類似した方法を用いて得られた[36]。 サイズに基づくFF推定値は、胎児のcfDNA断片が平均して母体の断片よりも短いという事実に基づいていた[27、36、37]。
データ分析後、各サンプルについて対数尤度比(LLR)スコアを提供した。 これは、サンプルの推定FFおよび観察されたカバレッジを与えられた場合に、サンプルが影響を受ける確率である。 分析ソフトウェアはまた、個別化胎児異数性信頼度試験(iFACT)として知られるダイナミックしきい値メトリックを使用し、これは、そのサンプルについてのFF推定値を与えられた各個々のサンプルについて十分な配列決定カバレッジがあるかどうかを決定する;このしきい値を満たさなかったサンプルは、QC失敗として報告された。 カバレッジの均一性のような他のQC測定基準も考慮に入れた。 また、この検査法はT-Statisticsの値を提供し、低リスクと高リスクのサンプルを区別するのに役立った。

統計

Microsoft Excel 2010を用いて統計データ解析を行った。 該当する場合、差の統計的有意性をStudentのt検定で評価し、p値<0.05を有意とみなした。 感度および特異度の推定値について二項95%信頼区間(CI)を算出した。
第1の血液試料の確定的でないNIPT結果の場合、再分析のために第2の血液試料を採取した。 このような場合、統計解析では最初の解析結果を除外し、患者1人につき1件の結果のみを統計評価に含めた。 また、最初の血液検体の分析でNIPTの結果が得られたが、4%未満の低FF(3% FFまたは2% FF)が認められた一部の患者では、再分析のために別の血液検体を採取し、これを善意の身振りとして処理した。 この場合も、再分析でNIPT結果が得られなかった場合を除き、最初の分析結果を統計解析から除外し、後者の場合は、最初の分析結果を2%又は3%のFFの統計に含め、再分析不成功を除外した。

結果

合計13,607の妊娠症例が研究に含まれ、13,333のシングルトンと274の双子の妊娠サンプルが含まれていました。これらのうち、13,281(97.6%)は、最初の血液サンプルの分析時にNIPTの結果を得ました。最初の血液サンプルを使用して結果が得られなかった326のサンプルのうち、273が2番目の血液サンプルで繰り返し分析を受け、228(83.5%)のケースが結果を得ました。全体として、合計13,509人の患者がNIPTの結果を得ました(図1)。研究の失敗率は0.72%(98 / 13,607)でした。臨床転帰は2623例で利用可能でした。結果は、侵襲的診断技術、超音波、または新生児の身体検査に基づいていました(補足表1;オンラインリソース1)。

全体的な研究に含まれる13,607人の患者の患者の人口統計を表1に示します。すべての患者のほぼ半数が、親の不安のために最初にNIPTを受けることを選択しました。研究サンプルの平均胎児分画は9.62%で、範囲は1.20〜33.94%でした。胎児の割合と患者のBMIの関係を図2に示します。全体として、患者の86.6%が妊娠初期に検査を受けました。在胎週数と他の患者の特徴(母体年齢、BMI、胎児の割合)との関係を補足図1(オンラインリソース2)に示します。予想通り、BMIは、胎児の割合と同様に、在胎週数の増加とともに増加しました。胎児分画の顕著な増加は、妊娠20週以上からのみ観察されたが、妊娠の前の週では、胎児分画の有意であるがわずかな増加のみが観察された。スクリーニングの適応と母体の年齢、BMI、および胎児の割合との関係も調査されました(補足図2;オンラインリソース2)。

NIPTの結果を受けた13,509人の患者のうち、98.6%(13,321)が低リスクと呼ばれ、1.4%(188)が胎児の染色体異数性の存在の高リスクと呼ばれました(図1)。臨床転帰は2623例で利用可能でした(補足表1;オンラインリソース1)。胎児の異数性のリスクが低いと報告された13,321例のうち、2478例(18.6%)の臨床転帰が利用可能でした。これらのうち、21トリソミーの症例であることが判明した偽陰性の呼び出しが1つありました。この偽陰性の症例の胎児の割合は3%でした。

188のハイリスクコールのうち、117は21トリソミー、34は18トリソミー、23は13トリソミー、1つは21 + 13トリソミー、13はXトリソ​​ミーコールでした。この研究の患者の1.3%は、古典的なトリソミーの存在を求める肯定的なNIPTの呼びかけを受けました。これらの高リスク症例の77.1%(145/188)についてフォローアップが利用可能でした。表2に示すように、123件の真陽性症例と22件の偽陽性症例に基づいて、高リスク症例で98.89%以上の感度と99.73%以上の特異性が観察されました。 21 + 13トリソミーの1つの症例の結果は示されていませんが、この症例は真陽性であることがわかりました。高リスク症例の全体的なPPVは84.8%(123/145)でした。 21トリソミー、18トリソミー、13トリソミーおよびXトリソミーの症例のPPV結果を表2に示します。フォローアップのない高リスク症例がすべて真陽性またはすべて真陰性であるという仮定に基づいて、理論的なPPV範囲を計算しました。高リスク症例の理論的PPV範囲は、65.4%(123/188)〜88.3%(166/188)でした。母体年齢、BMI、およびFFによるNIPT結果の層別化は、補足図3(オンラインリソース2)に示されています。 18トリソミーと13トリソミーは、有意に低い胎児分画と関連していることがわかりました(低リスクのNIPTの結果と比較して、それぞれp <0.01とp <0.001)。患者のBMIによって層別化されたすべての低リスクおよび高リスクのNIPT症例の胎児の割合は、補足図4(オンラインリソース2)に示されています。真陽性および偽陽性の高リスク症例のLLRスコアとT統計値を補足表2(オンラインリソース1)に示します。見てわかるように、LLRスコアとT統計値の両方が、真陽性の21トリソミーの場合よりも偽陽性の21トリソミーの場合の方がはるかに低かった。

全体として、サンプルの2.0%(264 / 13,509)の胎児の割合は4%未満、サンプルの43.9%(5933 / 13,509)の胎児の割合は4〜8%、サンプルの54.1%(7312 / 13,509)の胎児の割合は8%を超える胎児の割合。胎児の割合による高リスクNIPTの結果の内訳を図3に示します。見てわかるように、高リスクの症例の大部分は4〜8%(49.5%; 93/188)の胎児の割合でした。胎児の割合が4%未満の264のサンプルのうち、21はNIPTによってハイリスクとして分類されました(6トリソミー21、6トリソミー18、および9トリソミー13)。これらの21症例のうち9症例で結果が得られ、PPVは66.7%でした( 6/9)。低リスクの症例では、胎児の割合が4%未満の症例で98.1%(52/53)のNPVが観察されました。胎児の割合が4〜8%の場合(1198/1198)、および胎児の割合が8%以上の場合(1227/1227)に、99.9%を超えるNPVが観察されました。

flowchart_of_study.png
図1 試験試料のフローチャート
表1 試験コホートの患者の人口統計学的特性
 試験コホート(n = 13,607)
母親の年齢(歳)
平均値±標準誤差33.68 ± 0.04
範囲17.45–55.83
妊娠週齢
平均値±標準誤差12.48 ± 0.02
範囲10.00–36.57
BMI
平均値±標準誤差24.87 ± 0.05
範囲15.05–60.96
スクリーニングの適応[n(%)]
母親の高齢5755 (42.3)
スクリーニング検査陽性結果819 (6.0)
その他の医学的検査748 (5.5)
患者の不安6285 (46.2)

年、週、平均値のSEM標準誤差、BMIボディマスインデックス

スクリーニング検査の陽性結果には、超音波検査または血清マーカースクリーニングが含まれる
その他の医学的理由には、例えば、超音波異常、患者の既知の疾患(例えば、糖尿病、てんかん、および癌腫)、投薬(例えば、化学療法)、または流産の既往などの高リスク家族歴、以前の妊娠における遺伝的異常(例えば、21トリソミー、18、13モノソミーX)、家族における遺伝的異常(例えば、21トリソミー)、または血縁関係が含まれる。

図2 胎児分画と患者BMIとの関係

表2 高リスクNIPT症例の感度、特異度、および陽性的中率

21トリソミー18トリソミー13トリソミーモノソミーX
症例数 (n) 117 34 23 13
追跡調査例 [n] 96(82.1) 23(67.6) 15(65.2) 10(76.9)
感度[%(n/N;95%)] 98.89(89/90; 93.96–99.97) > 99.99(19/19; 82.35–100) > 99.99(9/9; 66.37–100) > 99.99(5/5; 47.82–100)
特異度[%(n/N;95%)] 99.73(2566/2573; 99.44–99.89) 99.84(2496/2500; 99.59–99.96) 99.76(2486/2492; 99.48–99.91) 99.80(2482/2487; 99.53–99.93)
PPV [%(n/N)] 92.7(89/96) 82.6(19/23) 60.0(9/15) 50.0(5/10)
理論上の低いPPV [%(n/N)] 76.1(89/117) 55.9(19/34) 39.1(9/23) 38.5(5/13)
理論上の上位PPV [%(n/N)] 94.0(110/117) 88.2(30/34) 73.9(17/23) 61.5(8/13)

考察

ここでは、VeriSeq NIPT Solution v2分析法が、既知の臨床転帰に基づいて観察された高い感度と特異性で胎児の染色体異数性をスクリーニングできたことを示します。私たちの研究で報告された感度と特異性は、Gilらによる最近のメタアナリシスで見つかったものと一致しています。 [3]私たちの研究でも、全体的な故障率は1%未満と低かった。臨床研究の場合、陽性の予測値は、臨床フォローアップが可能であれば、分析法の感度と特異性とともに報告する必要がある重要な指標です。ここでは、高リスクの症例の大部分で臨床的真実が利用可能でした。私たちの研究では、特に21トリソミーと18トリソミーの症例で、以前の研究で示されたものと同様のレベルで高いPPVが観察されました[22、24、38]。私たちの研究における低リスク症例の限定的なフォローアップでは、21トリソミー症例であると決定された1つの偽陰性症例が見つかりました。
また、研究結果に対する患者の特徴の影響も調べました。在胎週数と胎児の割合の間に正の相関関係が観察されました。これは、以前のいくつかの研究で指摘されています[24、30、31]。予想通り、在胎週数とBMIの間に正の相関が見られました。また、18トリソミーおよび13トリソミーが陽性とスクリーニングされた症例では胎児の割合が有意に低いことにも注目しました。NIPT分析法で分析されるcfDNAは胎盤に由来するため、妊娠中に以前に報告された胎盤の体積が小さいことが影響を受けました18トリソミーまたは13トリソミー[39]のいずれかで、これらのトリソミー状態の研究で観察されたFFレベルの低下の原因である可能性があります。

私たちの研究の強みの1つは、一般的な妊娠集団からの患者の大規模なコホートが関与し、その患者集団におけるNIPTの有用性のさらなる証拠を提供することです。このNIPT分析法の高いテスト性能を示し、NIPT陽性の症例について高い感度、特異性、PPVが報告されています。また、最初の血液サンプルで結果が得られなかったサンプルについて、2番目の血液サンプルを再検査した後の分析失敗率が1%未満と低いことも報告しています。失敗率が低いことは、NIPTの結果がなくても患者が侵襲的な診断テストを受けるかどうかを決定する必要がないため、NIPT分析法にとって重要な機能であり、親の不安を増大させる可能性があります。専門家協会は、失敗したNIPTサンプルを高リスクと見なすべきであると推奨することがよくあります[4、40、41]。私たちの研究の限界は、研究の遡及的性質のために、ゲノムワイド分析法の追加の発見について報告することができないことでした。これは、まれな常染色体異数性および部分的な欠失と重複のスクリーニングに関連するパフォーマンスデータを提供できなかったことを意味しました。胎児の割合が低い場合は有害な結果と関連していることが示されているため、胎児の割合が非常に低い場合でも胎児の染色体異数性をスクリーニングするこのNIPT分析法の能力は重要です[42]。しかし、胎児の割合が4%未満である私たちの研究のサンプル数が少ないため、これらの低レベルでのFFパフォーマンスの有意義な分析は不可能でした。この研究のもう1つの制限は、NIPTの結果が陰性の症例の結果情報が限られていることでした。これは、他の多くの公開されたNIPT研究と一致しています[22、24]。

現在、ドイツではNIPTの保険が適用されていないため、患者はNIPTの自己負担を支払う必要があり、多くの場合、法外な金額になる可能性があります。ただし、ドイツの公的資金による医療保険システムは、監視の必要性が高まっている特定の妊娠および特別なリスクのある妊娠について、トリソミー21、13、および18のNIPTをカバーすることを計画しています。 NIPTの全国的な健康保険の導入により、胎児の異数性のリスクが高い女性に対するこのタイプの出生前スクリーニングの更新が大幅に増加することが示されています[43、44]。 NIPTは診断テストではないこと、および高リスクのNIPT呼び出しは、CVSや羊水穿刺などの侵襲的な診断手順によって確認する必要があることを患者に通知することが重要です。異常な超音波検査の後に高リスクであることが判明した患者は、限定された胎盤モザイク現象などの理由で発生する可能性のある誤ったNIPT結果を回避するために、侵襲的な診断手順を受けることを推奨する必要があります[45]。
結論として、VeriSeq NIPT Solution v2分析法は、私たちの大規模な集団における胎児の染色体異数性の検出に強力なパフォーマンスを示しました。

図3 胎児の分画<4%、4-8%、>8%の高リスク症例のPPV値

謝辞

著者は、このプロジェクトに協力してくれたCosminDeciuとSarahKinnings(イルミナ社)、および原稿の作成に協力してくれたKristineJinnettとKirstenCurnow(イルミナ社)に感謝します。 WolfKupattとChristophKeck(amedes)は、常にNIPTプロジェクトを優れた方法でサポートし、前進させてきました。 また、胎児の転帰に関する貴重な情報を提供してくれた多くの婦人科医に感謝します。

著者の貢献

データ分析と紙の準備はHBとBEによって行われました。 データ分析の支援は、NK、AT、およびSKによって提供されました。 論文の準備と議論はRGとTWによって支援されました。

資金調達

データ分析と紙の準備に関する支援は、イルミナ社から提供されました。


倫理基準への準拠

利益相反

著者は、利益相反がないことを宣言します。

倫理的承認

Amedesは、連邦データ保護法の規定を遵守しています。

参加することに同意する

患者の同意は、NIPT分析法の適切な品質管理と改善のためにデータを使用するために、研究に関与したすべての患者から得られました。さらに、すべてのデータは、調査に含まれる前に匿名化されました。

オープンアクセス

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出版社のノート

スプリンガー・ネイチャーは、公開されている地図および機関所属における管轄権の主張に関して中立的である。

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