劣性遺伝子検査について
当院で検査をする両親の70％（当社調べ）の人がキャリアである劣性遺伝子疾患です。 キャリアとは重篤な症状を有する劣性遺伝疾患の遺伝子を持っているにも関わらず、発症してない個体のことを指します。 父母が同じ劣性遺伝子を持っている場合に約25％の確率で子供に発症します。 妊娠をされたすべての夫婦・カップルにお勧めする検査です。
検査の流れ
劣性遺伝疾患を発症する仕組みについて
ヒトには母親由来のものと父親由来の二本の染色体が存在します。
劣性遺伝疾患とは、二本の染色体の同じ場所に異常がある場合に発症する疾患のことを言います。母親または父親由来の染色体の一方が異常の場合でも、もう片方の染色体に異常がない場合には発症しません。その場合、その個体は該当遺伝疾患のキャリアと言われます。
昔から「血縁でこどもを作ってはいけない」と言われてきたのはこのキャリアにあたります。
例えば4万人に1人しか発症しない稀な病気がある場合にはそのキャリアは100人に1人いることが推定されます。
それは「100分の1 × 100分の1 × 4分の1 ＝ 40,000人の1人」の計算だからです。
4万人に1人の疾患を100ヶ所調べると、理論的には誰もが一つの疾患のキャリアである可能性があるということです。
では、もしも当院の検査で両親の遺伝子の同じ場所に異常が見つかった場合にはどうなるのでしょうか？
答えは
- 4人に1人の胎児が発症します。
- 2人に1人がキャリアになります。
- 4人に1人が正常個体となります。
それを調べるにはどうしたらいいのでしょうか？
現時点では一番正確なものは羊水検査となります。
この羊水検査には遺伝子解析が必要となります。東京衛生検査所はキプロスのMedicover社と共同でこの解析を行っております。
羊水検査サポートに入っていれば通常は20万円以下で検査可能なため、費用の負担がありません。
羊水検査を行う際にはヒロクリニックにお問い合わせください。
228種類の劣性遺伝疾患は下記の疾患となります。
ヒロクリニックNIPTでわかる
劣性遺伝疾患
3-ヒドロキシ-3-メチルグルタル酸血症
当院で調べられる遺伝子
発生する染色体
3-メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ欠損症
複合カルボキシラーゼ欠損症
無βリポ蛋白血症
ペルオキシソームアシルCoAオキシダーゼ欠損症
神経有棘赤血球症
X連鎖性脈絡膜血症
シトリン欠損症
複合酸化的リン酸化欠損症3
先天性グリコシル化異常症Ⅰ型(PMM2関連)
当院で調べられる遺伝子
発生する染色体
遺伝性フルクトース不耐症
ホモシスチン尿症cblE型
ハイドロレタラス症候群
封入体ミオパチーⅡ型(GNEミオパチー)
イソ吉草酸血症
メチルマロン酸血症MUT0型
ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸血症cblD型
当院で調べられる遺伝子
発生する染色体
ムコ多糖症Ⅱ型(ハンター症候群、X連鎖性)
当院で調べられる遺伝子
発生する染色体
ムコ多糖症III型(サンフィリッポ症候群）
当院で調べられる遺伝子
発生する染色体
マルチプルスルファターゼ欠損症
原発性線毛機能不全（DNAH5関連）
原発性線毛機能不全（DNAI1関連）
原発性高シュウ酸尿症3型
濃化異骨症
ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症
エカルディ・グティエール症候群
アルポート症候群
アルストレーム症候群
アンダーマン症候群
アロマターゼ欠損症
重症先天性好中球減少症 (HAX1関連)
クリグラー・ナジャー症候群Ⅰ型
嚢胞性線維症
第XI因子欠乏症
家族性自律神経失調症
ジュベール症候群関連疾患
接合部型表皮水疱症(ヘルリッツ型)
葉状魚鱗癬Ⅰ型
レーベル先天性黒内障(LCA5関連)
リー脳症(フランス-カナダ型）
X連鎖性ミオチュブラーミオパチー
ナバホ神経肝障害(MPV17関連の肝脳ミトコンドリアDNA枯渇症候群)
神経セロイドリポフスチン症(CLN8関連)
神経セロイドリポフスチン症(MFSD8関連)
神経セロイドリポフスチン症(TPP1関連)
ナイミーヘン染色体不安定症候群
網膜ジストロフィー
当院で調べられる遺伝子
発生する染色体
網膜色素変性症-25
網膜色素変性症-59
サンフィリポ症候群
当院で調べられる遺伝子
発生する染色体
重症複合免疫不全症（アサバスカ型）
SLC35A3変異による関節拘縮、精神遅滞、および発作
アスパラギン合成酵素欠損症
アスパルチルグルコサミン尿症
常染色体劣性多発性嚢胞腎
当院で調べられる遺伝子
発生する染色体
バルデー・ビードル症候群(BBS1関連)
ファンコニ貧血C型
ファンコニ貧血G型
ゴーシェ病
グルタル酸血症ⅡA型
非ケトーシス型高グリシン血症(グリシン脳症)
白質消失病
ライディッヒ細胞形成不全(黄体形成ホルモン抵抗性)
当院で調べられる遺伝子
発生する染色体
肢帯型筋ジストロフィーⅡE型
ジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ欠損症(メープルシロップ尿症III型)
当院で調べられる遺伝子
発生する染色体
リポタンパク質リパーゼ欠損症
オーメン症候群(RAG2関連)
オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症
高オルニチン血症-高アンモニア血症-ホモシトルリン血症（HHH）症候群
ペンドレッド症候群
ゼルウェーガースペクトル症候群（PEX1）
ゼルウェーガースペクトル症候群（PEX2）
ツェルウェガー症候群（PEX1）
当院で調べられる遺伝子
発生する染色体
X連鎖重症複合免疫不全症
鎌状赤血球症
シェーグレン・ラルソン症候群
一次性ネフローゼ症候群
シュワルツ・ヤンペル症候群
バルデー・ビードル症候群(BBS12関連)
ベータサラセミア
ビオチニダーゼ欠損症
カナバン病
カーペンター症候群
糖原病Ⅰ型(Ia)
糖原病Ⅰ型(Ib)
糖原病Ⅲ型
糖原病VII型
グレイシル症候群
長鎖3-ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症
当院で調べられる遺伝子
発生する染色体
リジン尿性蛋白不耐症
メープルシロップ尿症ⅠB型
メチルマロン酸血症(MMAA関連)
ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸血症cblC型
当院で調べられる遺伝子
発生する染色体
ツェルウェガー症候群（PEX2）
当院で調べられる遺伝子
発生する染色体
フェニルケトン尿症
橋小脳形成不全1A型
橋小脳形成不全2D型
橋小脳形成不全2E型
テイサックス病
アッシャー症候群タイプ1F
アッシャー症候群タイプ3
ウォルマン病
メチルグルタコン酸尿症
無βリポタンパク血症
急性乳幼児肝不全(TRMU関連)
アルギニノコハク酸リアーゼ欠乏症
毛細血管拡張性運動失調症
シャルルボワ・サグネの常染色体劣性痙性運動失調症
原発性免疫不全症候群
ミトコンドリア
フィンランド型先天性ネフローゼ症候群
先天性筋無力症候群
角膜内皮性異栄養症
脳クレアチン欠乏症候群
シスチノーシス（シスチン症）
デュシェンヌ型筋ジストロフィー
Emery-Dreifuss 型筋ジストロフィー
ファブリー病、X連鎖性
家族性地中海熱
ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損症
遺伝性ヘモクロマトーシス
眼皮膚白皮症
低ホスファターゼ症
ホスホグリセリン酸脱水素酵素欠損症
アテロオステオジェネシス
自己免疫性多内分泌腺症候群 1型
膠様滴状角膜ジストロフィー
ヒルシュスプルング病
ヒトアルギニノスクシネートシンテターゼ
先天性グリコシル化異常症
先天性無痛症
アルドステロン合成酵素欠損症
D-二頭酵素(DBP)欠損症
表皮水疱症
変異関連網膜変性症
第IX因子欠乏症、X連鎖性
先天性腎性尿崩症
筋型糖原病
PTPS欠損症
アクロマトプシア（CNGB3関連）
副腎白質ジストロフィー
アルポート症候群
ビタミンE欠乏症に伴う運動失調症
バッテン病（CLN3関連）
ブルーム（Bloom）症候群
カルニチンパルミトイル基転移酵II欠損症
脳腱黄色腫症
慢性肉芽腫症
マロン酸尿症とメチルマロン酸尿症
PROP1関連複合下垂体ホルモン欠損症
先天性N-結合グリコシル化経路異常症
先天性筋無力症候群
先天性好中球減少症
CRB1関連の網膜ジストロフィー
難聴、常染色体劣性77
エーラス・ダンロス症候群
エチルマロン酸脳症
第V因子欠乏症
家族性高コレステロール血症
ガラクトキナーゼ欠損症
グルタル酸血症１型
非ケトーシス型高グリシン血症
糖原病II型 (ポンぺ病)
糖原病V型
若年性ヘモクロマトーシス
ヘルマンスキー・パドラック症候群1
ホモシスチン尿症
無汗性外胚葉形成不全症
クラッベ病
レーベル遺伝性視神経症
肢帯型筋ジストロフィー
ジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ欠損症
長鎖3-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素欠損症
ジュベール症候群関連疾患
異染性白質ジストロフィー
メチルマロン酸血症
メチルマロン酸血症MUT0型
ミトコンドリア複合体 I 欠損症
ムコリピドーシスⅢ型
ミトコンドリア神経胃腸脳症疾患
ナバホ神経肝症［MPV17関連肝細胞ミトコンドリアDNA欠失症候群］
CLN5 疾患
神経セロイドリポフスチン症
ニーマン・ピック病、C2型、NPC2型
オドント・オニーコ・皮膚異形成症・”オドント・オニーコ・皮膚異形成症、ショプフ・シュルツ・パサージ症候群
オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症
ツェルウェガー症候群
関連複合下垂体ホルモン欠損症
原発性毛様体ジスキネジア、DNAI1関連、DNAI1
原発性高シュウ酸尿症
ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体欠損症
網膜ジストロフィー（RLBP1関連）［Bothnia Retinal Dystrophy］
網膜色素変性症 26
1型穿孔性軟骨異形成症（Rhizomelic Chondrodysplasia Punctata）
サラー病
瀬川症候群、（TH関連）
鎌状赤血球症
テイサックス病、HEXA u
ウィルソン病
ヘルリッツ型接合型表皮水疱症
1型ラメラ魚鱗癬
リー症候群、フランス系カナダ人型
2A型 四肢帯状筋ジストロフィー
肢帯型筋ジストロフィー、2型
リポイド副腎過形成症
中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠乏症
メタクロマチック・ロイコジストロフィー（PSAP関連）
メチルマロン酸尿症・ホモシスチン尿症 cblC型
小眼球症／無眼球症（VSX2関連）
ミトコンドリア複合体1欠損症（NDUFS6関連）,
ライソゾーム病（ムコリピドーシス III型）
ムコ多糖症IIIB型［Sanfilippo B］、
ライソゾーム病（ムコ多糖症IX型、ヒアルロニダーゼ欠損症）
神経セロイドリポフスチン症
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症
ミトコンドリア病
線毛機能不全症候群
ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症
網膜色素変性症
肢根型点状軟骨異形成症III型 (RCDP3)
サンドホフ病
高チロシン血症１型
アッシャー症候群
網膜分離症
筋ジストロフィー
皮質下嚢胞を伴う巨頭性白質脳症
ミトコンドリア複合体1欠損症（ACAD9関連）
ミトコンドリア性ミオパチーと鉄芽球性貧血（MLASA1）、PUS1
ムコリピドーシス（IV型）
N-アセチルグルタミン酸シンターゼ欠乏症
ニーマン・ピック病 C1/D型
非シンドローム性難聴（GJB2関連、GJB6関連）
オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠乏症
フェニルケトン尿症
原発性高シュウ酸尿症Ⅰ型
腎尿細管性アシドーシスと難聴（ATP6V1B1-関連）、ATP6V1B
X連鎖性網膜色素変性症
ロバーツ症候群
シムケ免疫性骨形成不全
スミス・レムリ・オピッツ症候群、DHCR7 u
Stuve-Wiedemann症候群
アッシャー症候群（1C型）USH1C
ゼルウィガー・スペクトラム障害、（PEX6関連）、PEX6
ゼルウィガー・スペクトラム障害（PEX10関連）、PEX10
ヒロクリニックの劣性遺伝疾患とは
ヒロクリニックでは出生前に228種類の重篤な劣性遺伝疾患遺伝子の関連を検出することが可能です。
これは母親と父親の頬粘膜から遺伝子を抽出、解析し、その組み合わせから胎児の重篤な遺伝子疾患を検出する検査となります。
重篤な遺伝子疾患は非常にまれですが、4万人に1人の劣性遺伝疾患であってもその疾患のキャリア（二本の染色体のうち一本が異常であるが、疾患を発症していない個体）は100人に1人となります。
キャリア遺伝子を特定し、その組み合わせから228種類の劣性遺伝疾患の関連を疑うことができる検査は、有用な検査とヒロクリニックでは考えております。
この検査の特徴はこれまで遺伝子異常とされている遺伝子の組み合わせを全て検出して、遺伝子の変化が本当に病原性があるかどうかを判断するということです。
遺伝子は個人個人で異なります。それは重要な遺伝子においてもよくみられることであり、その多様性によって人は一人一人異なります。しかしながら、その変化の中で病原性を持つこともあります。
遺伝子の組み合わせは世界中のデータベースに共有されており、そのデータベースを検索することによって、228種類の遺伝子の変化が病原性を持つかどうかを調べます。
母親と父親が同じ部位において病原性を持つ時、高頻度で子供に発症するリスクがあります。ただ、遺伝子の変化を見るだけでは意味がありません。その遺伝子の変化が本当に異常なのかを判断（アノテーション）することが必要になります。これは東京衛生検査所とMedicoverの共同作業になります。
劣性遺伝疾患遺伝子の検査について
検査の方法/検査の限界
228種類のMedicover Genetics Ltd.の検査所で開発されたキャリアスクリーニング検査です。
ゲノムデオキシリボ核酸(gDNA)を、標準化された方法を用いて抽出し、DNAライブラリー調製の前に機械的フラグメンテーションさせます。
目的のゲノム領域のDNA濃縮は、溶液ベースのハイブリダイゼーション法を用いて行い、次世代シークエンシング(NGS)を配列を決定します。
読み出された配列データを参照ゲノムに参照させ、独自のバイオインフォマティクスパイプラインを用いて変異を同定します。
劣性遺伝は、一塩基変異体、小さな挿入および欠失(≦30塩基)およびコピー数変異(CNV)の同定が可能です。
American College of Medical Genomics and Genomics 3-5の基準に従って変異体は分類されます。
バリアントの分類および解釈は、Varsome Clinicalプラットフォームを用いて実施され、検査時の情報に基づいています。
病原性および病原性の疑いの変異のみが報告されます。検出されるが、意義不明の変異体、良性の変異または良性の可能性がある変異ついては報告されません。
臨床的解釈および結果に関しては遺伝カウンセリングが推奨されます。
A: 常染色体の結果が以下の場合：
A-1:「臨床的に有意な変異体が検出されなかった」
被験者が遺伝性疾患のキャリアではないことを完全に保証するものではないが、遺伝子変異が存在しないことを示し、キャリアの可能性が低いと言ます。
A-2:「臨床的に有意な変異体が検出された」
遺伝子変化が同定され、被験者がその疾患のキャリアであることを示します。
その場合には2つ以上の疾患のキャリアとなりえます。
キャリアは通常、疾患の症状を有しません。
しかしながら、二本の染色体の遺伝子がともに異常を示していることもあり、その場合には被験者が現在罹患している、または将来罹患する可能性も否定できません。
B: X連鎖遺伝性疾患の場合：
B-1:「臨床的に有意な変異体が検出されなかった」
遺伝性変異体が存在しないことを示し、被験者が男性の場合罹患していないこと、被験者が女性の場合キャリアの可能性が少ないと言えるが、完全に否定するものではありません。
B-2:「臨床的に有意な変異体が検出された」：
遺伝子変化が同定され他ことを示します。女性被験者の場合にはがキャリアである可能性があります。
被験者が男性の場合には、現在罹患しているかまたは将来疾患が発症する可能性があることを示します。
しかし、このパネルの疾患群は重症度が異なるため、臨床的に症状は現れない場合があります。
試験の目的は、すべてのコードエキソン、MANEおよび/または標準転写産物、および隣接するイントロン配列の10bpを標的とすることにより、検出遺伝子に関連するすべての変異体を検出します。
標的領域の外側にある変異体は、このアッセイによって検出されることは意図されていません。
特に断らない限り、プロモーターおよび他の非コード領域における配列変化(SNVおよびINDELS)は、このアッセイでは検出されません。
検出遺伝子の臨床的に重要と考えられる非コード領域における特定の配列変化(SNVおよびINDELS)は分析に含まれます。
遺伝子に2つの変異体が同定された場合、これらが1本の染色体上(シス)にあるのか、別の染色体上(トランス)にあるのかを区別することはできません。
逆位、再編成、倍数性、エピジェネティックな影響などの遺伝子変化は、この検査の対象となりません。
反復配列を含む標的領域における特定の配列変化(SNVおよびINDELS)、分節的重複および偽遺伝子のような高い相同性の配列、ならびに高/低GC含量の領域は検出されないことがあります。
Copy Number Variations(CNV)は重複をさけ、一意に整列した高品質シークエンシングリードを用いて計算されます。
GC含有量の正規化とシークエンシング範囲アプローチの深さを用いて、標的領域のサブセットに対してCNVは検出されます。
検出したcoverageが、参考先から推定されるcoverageから著しく逸脱している場合にCNVの異常を検出します。
CNVの検出は数個のエキソンレベルの分解能まで可能です。
CNVが陽性であった場合には直交法を用いて確認しています。
ほとんどマッピングされていない領域、反復配列、偽遺伝子、高/低GC含量のいずれかを含んでいるゲノム領域では、CNVを検出することはでません。
NGSを用いたCNVの検出は、直交定量法よりも感度/特異度が低いため、報告されたCNVが存在しないからといって、CNVが存在しないことを保証するものではありません。
標的遺伝子に疾患を引き起こす変異体が存在しないという事実は疾患の可能性を減少させるが、疾患関連症候群の可能性を完全に排除するものではありません。
追加情報・開示
バリデーション試験はMedicaver Genetics Ltdによって実施されます。
この検査では、検査された疾患に関連するすべての変異が同定されるわけではありません。
この検査はきわめて正確でありますが、偽陽性または偽陰性の可能性は依然として存在し、技術的または生物学的制限によって引き起こされる可能性があります。
まれな遺伝的変異体、モザイク現象、輸血、骨髄移植、または他のまれな分子事象が含まれます。
検出されない遺伝子変化の中には、罹患している可能性があり、キャリアスクリニーニングテストによって検査されないものもあります。
遺伝子検査は診断プロセスの重要な部分ですが、遺伝子検査は必ずしも決定的な答えを与えるとは限りません。場合によっては、遺伝子変異が存在していても、検査によって遺伝子変異が同定されないこともあります。
これは、現在の医学的知識または検査技術における限界に起因しております。
他の臨床データおよび臨床所見を同時に用いることが推奨されます。
結果結果は、他の臨床所見との関連で常に考慮されるべきものであります。
検査を紹介した臨床医は、追加の遺伝子検査の必要性に関する助言を含め、検査前後のカウンセリングに責任を負います。
その他の診断検査が必要な場合もあります。
