妊娠前の健康管理を意識した若い女性の横姿。スリムな体型を示す服装で、ウエストラインを確認するようにデニムを引く様子は、妊娠を見据えた体づくりや食生活の重要性を視覚的に表現している。

序論および背景

肥満および2型糖尿病（T2DM：type 2 diabetes mellitus）は、世界的に最も重大な公衆衛生課題の一つであり、2035年までに20億人以上に影響を与えると予測されている。肥満は心血管疾患（CVD：cardiovascular disease）、糖尿病、がんなどの発症リスクを大きく高め、世界全体で年間4兆ドルを超える経済的損失をもたらす可能性がある。従来の薬物療法は体重減少効果が限定的であったため、近年ではインクレチンホルモン経路、特にGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1：glucagon-like peptide-1）およびGIP（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド：glucose-dependent insulinotropic polypeptide）を標的とした治療法に注目が集まっている。

チルゼパチドの薬理学的特性

チルゼパチド（Tirzepatide, Mounjaro™）は、GLP-1およびGIP受容体の両方に作用する合成二重作動薬（dual agonist peptide）である。構造的には39アミノ酸からなり、C20脂肪二酸（C20 fatty diacid）を修飾に加えることでアルブミンとの結合力を高め、血中半減期（約117時間）を著しく延長している。GLP-1受容体に対する親和性は天然GLP-1の約20%であるが、GIP受容体に対しては天然GIPと同様の活性を示す。薬物動態学的には、バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）は約81%、最高血中濃度到達時間（Tmax）は12～96時間であり、代謝は主にプロテアーゼ経路を介し、CYP450酵素の関与はない。肝機能および腎機能障害による影響も最小限である。

作用機序（Mechanism of Action）

チルゼパチドは、血糖依存的にインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制する。また、GLP-1とGIPの二重作動により、空腹時および食後血糖値の低下、食欲抑制、胃排出の遅延を引き起こし、顕著な体重減少をもたらす。

臨床的有効性

臨床試験は主に「SURPASS（2型糖尿病における血糖管理）」および「SURMOUNT（体重管理）」プログラムの下で実施されている：

SURMOUNT-1試験（非糖尿病対象）：チルゼパチド15mg/週投与により、プラセボの3.1%に対し最大20.9%の体重減少を達成。
SURMOUNT-2試験（T2DM対象）：体重減少は最大14.7%。
SURPASS試験群：HbA1cの顕著な低下（最大28.2 mmol/mol、約2.6%）、および体重減少（5〜14%）が報告されており、ベースライン治療や投与量に依存して変動する。

他薬剤との比較有効性

チルゼパチドは、セマグルチド（Semaglutide）やデュラグルチド（Dulaglutide）などのGLP-1受容体作動薬（GLP-1 RAs: GLP-1 receptor agonists）に比べて一貫して高い効果を示している。例えば、SURPASS-2試験では、15 mgのチルゼパチドが1 mgのセマグルチドに比べ6.6%多く体重を減少させた。

追加の代謝的利点

血圧改善：収縮期血圧で4.7–12.6 mmHg、拡張期血圧で0.8–5.6 mmHgの低下。
脂質プロファイル改善：LDLコレステロール（最大19.3%減少）および総コレステロールの低下、HDLコレステロールの上昇（個人差あり）。
体組成・肝脂肪：体脂肪総量で約26%、肝脂肪で約8.1%の絶対的減少。筋肉量の減少は最小限。

安全性および副作用

一般的な副作用（主に消化器系）

吐き気（23–31%）、下痢（19–23%）、嘔吐（12–13%）が多く報告されるが、多くは一過性で投与開始後数日〜数週間以内に改善。

重篤な副作用

全体の5–9%に報告され、糖尿病患者でやや高率。
注射部位反応は抗薬物抗体（antidrug antibodies, ADA）の出現とやや相関する（ADA陽性率は51%）が、臨床的影響は認められていない。

低血糖（hypoglycemia）

単独療法では非糖尿病で<2%、糖尿病で約4%とまれだが、インスリンやスルホニル尿素系薬との併用で最大19%に増加。

まれだが重大なリスク

膵炎：アミラーゼおよびリパーゼの上昇（最大約38%）はあるが、他薬剤やプラセボと比較して発症リスクは有意に増加していない。
胆嚢疾患：胆石症・胆嚢炎の発症率は約0.6%。

ブラックボックス警告：甲状腺C細胞腫瘍

動物実験では、0.15 mg/kg以上で甲状腺C細胞腫瘍のリスクが用量依存的に上昇。ヒトへの影響は不明であるが、甲状腺髄様癌（MTC：medullary thyroid carcinoma）または多発性内分泌腫瘍症2型（MEN 2：Multiple Endocrine Neoplasia type 2）の個人・家族歴がある患者には禁忌。

分子・生理的作用機序

中枢作用

GLP-1受容体は視床下部や脳幹に分布し、食欲および満腹感を制御。チルゼパチドは弓状核（arcuate nucleus）、延髄（NTS：nucleus tractus solitarius）、および中脳辺縁系（報酬系ドーパミン経路）に作用し、摂食行動を抑制。

末梢作用

消化管ホルモン調節：グレリン低下、PYYおよびCCK上昇により、胃排出遅延および満腹感増強。
代謝制御：インスリン感受性と分泌、グルコース取り込みの改善。グルカゴン抑制。
熱産生・脂質利用：褐色脂肪組織の活性化とエネルギー消費増加の可能性。

心血管および腎臓アウトカム

メタアナリシスでは、主要心血管イベント（MACE：major adverse cardiovascular events）に対するハザード比（HR）は約0.80と予備的な心血管保護効果が示唆されている。これを検証するための大規模試験（SURPASS-CVOT、SURMOUNT-MMO）が進行中である。

治療における位置づけ

チルゼパチドは、従来のGLP-1受容体作動薬を凌駕する血糖コントロールおよび体重減少効果を有しており、肥満および糖尿病治療における新たな時代の到来を象徴する。代謝疾患のみならず、心血管・腎疾患領域への応用可能性も拡大させている。

臨床使用・投与指針

初回は2.5 mgを週1回皮下注射し、忍容性を見ながら4週間ごとに2.5 mgずつ増量し、最大15 mg/週まで投与可能。膵炎、甲状腺C細胞腫瘍リスクのある患者、腎機能障害患者（消化器症状による脱水リスク）、胆嚢疾患のリスクがある患者には特にモニタリングが推奨される。

将来展望と研究課題

心血管安全性を評価するSURPASS-CVOTや心不全への効果を検証するSUMMIT試験が進行中であり、チルゼパチドの包括的な心腎代謝ベネフィットが今後明らかになる見通しである。さらに、GLP-1、GIP、グルカゴン受容体の多重標的作動薬（multi-agonists）も開発中であり、新たな治療選択肢の提供が期待される。

結論

チルゼパチド（マンジャロ）は、糖尿病の有無にかかわらず、血糖コントロールと体重減少において顕著な効果を示す。二重インクレチン作動機構により、既存治療を上回る代謝改善が得られ、主に一過性の消化器症状にとどまる良好な安全性プロファイルを有する。今後の研究により心血管および腎臓アウトカムに対する全容が明らかになることで、チルゼパチドは代謝疾患治療の中核的役割を担う存在としての地位を確固たるものとするであろう。

マンジャロとは？

マンジャロ（一般名：チルゼパチド）は、米国イーライリリー社が開発した注射型の新世代治療薬で、「二重インクレチン作動薬」と呼ばれます。特徴は、GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）とGIP（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）という、二つの消化管ホルモンの受容体を同時に刺激できる点です。GLP-1は脳の満腹中枢を刺激して食欲を抑えるほか、胃の排出を遅らせることで少量でも満腹感を持続させます。一方、GIPはインスリン分泌を促し、脂肪やエネルギー代謝の改善にも寄与します。従来のGLP-1単独作動薬では到達しにくかった「より大きな体重減少」と「優れた血糖コントロール」を、二つの作用の相乗効果によって実現可能にしました。肥満や糖尿病の背景には単なるカロリー過多だけでなく、脳・腸・膵臓の複雑なシグナルの乱れがあります。マンジャロは、その根本に働きかけることで、長期的な体重管理と代謝改善を同時にサポートする革新的な薬剤なのです。

マンジャロの効果

臨床試験の結果、マンジャロは糖尿病患者だけでなく、糖尿病を持たない肥満の人においても大幅な体重減少をもたらすことが示されています。週1回の皮下注射を72週間続けた場合、最高用量では平均20％前後の体重減少が報告され、内臓脂肪の減少や血糖、血圧、脂質プロファイルの改善も確認されました。これは外科的な減量手術に匹敵する成果であり、生活習慣病予防の観点からも大きなインパクトがあります。加えて、GLP-1作動薬に見られる吐き気や消化器症状の副作用が比較的軽減される傾向も指摘されており、継続しやすい治療法として期待されています。マンジャロのもう一つの注目点は、脳の報酬系にも作用し「食べたい」という衝動そのものを抑えることです。これにより単なる短期的な減量ではなく、食習慣そのものの改善と長期的な体重維持が可能になります。今後は妊娠前の体重管理や肥満関連合併症の予防、さらには代謝改善を通じた健康寿命延伸など、多様な場面での応用が見込まれています。

次世代の肥満・糖尿病治療薬「チルゼパチド」：二重インクレチン作動薬がもたらす革新とその可能性