骨がもろくなるのは遺伝のせい？LRP5遺伝子の変異が骨折・骨粗しょう症リスクに関係していた！

Posted on 2025年 4月 4日

背景｜Background

骨折は、主に骨量の減少による骨の強度低下を原因として発生し、世界的に深刻な健康問題となっています。骨折は、障害や罹患率、死亡率の上昇に加えて、医療費の増大にも大きく寄与します。疫学的には、世界人口の約20％が生涯のうちに少なくとも一度は骨折を経験すると推定されています。

こうした骨折の主な原因となるのが「骨粗しょう症（osteoporosis）」です。これは骨密度（bone mineral density: BMD）の低下と骨組織の進行性の劣化を特徴とし、自覚症状のないまま進行する「サイレントディジーズ（silent disease）」とされます。全世界で7,500万人以上が骨粗しょう症に罹患していると推定されていますが、その多くが診断されないまま過ごしており、骨折をきっかけに初めて発見されることも少なくありません。

骨粗しょう症は多因子的疾患であり、その発症には環境因子と遺伝的素因の双方が関与しています。既知の環境因子には、運動不足、栄養不良、喫煙、加齢、吸収不良症候群、そしてHIV感染などが挙げられます。最近では、これらのリスク因子に加え、骨代謝に関連する遺伝子多型（genetic polymorphism）が疾患の感受性に及ぼす影響についての研究が進んでいます。

なかでも注目されているのが、低比重リポタンパク受容体関連タンパク質5（low-density lipoprotein receptor-related protein 5: LRP5）をコードする遺伝子です。この遺伝子は、骨形成において重要な役割を担う「Wnt/β-カテニンシグナル経路（Wnt/β-catenin signaling pathway）」の共受容体として機能し、骨芽細胞（osteoblast）の増殖と分化を制御しています。そのため、LRP5の機能障害は骨形成の低下を引き起こし、骨密度の低下や骨折のリスク上昇に直結すると考えられています。

特に、LRP5遺伝子の18番目のエクソンに位置する一塩基多型（single nucleotide polymorphism: SNP）であるrs3736228 C>T（別名：A1330V）は、骨粗しょう症の感受性に関与する候補遺伝子多型として注目されています。この変異は、十二指腸のクロム親和性細胞におけるトリプトファン水酸化酵素1（tryptophan hydroxylase 1: Tph1）の発現を制限し、骨形成や骨密度に影響を及ぼすことが示唆されています。

しかし、これまでrs3736228 C>T多型と骨粗しょう症・骨折との関連性について総合的に評価したメタアナリシスは存在しませんでした。本研究はこのギャップを埋めることを目的とし、LRP5遺伝子多型と骨関連疾患との関連性を統計的に検証するために実施されました。

関連遺伝子＆SNP｜Associated genes & SNPs

LRP5は、低比重リポタンパク受容体ファミリーに属する膜貫通型の糖タンパク質で、骨組織、乳腺、内皮細胞、幹細胞など多様な組織で発現しています。この遺伝子は11番染色体のq13.4領域に位置し、全長約160キロベース（kb）、23のエクソンと22のイントロンから構成されます。

LRP5は、フリズルド受容体（Frizzled receptors）と共にWntリガンドを認識する共受容体として機能し、Wnt/β-カテニン経路を活性化することで骨形成を促進します。これにより、骨芽細胞の分化と骨代謝の調節が行われるため、骨の恒常性維持に不可欠な存在とされています。

rs3736228 C>T多型は、LRP5タンパク質の1330番目のアミノ酸がアラニン（A）からバリン（V）へと置換されるミスセンス変異であり（A1330V）、Wntシグナル伝達機構を弱体化させ、骨密度低下や骨形成障害につながると考えられています。そのため、本SNPは骨粗しょう症や骨折のリスク評価における機能的バイオマーカー（functional biomarker）として注目されています。

考察｜Discussion

本メタアナリシスの結果、LRP5 rs3736228 C>T多型が骨粗しょう症および骨折の感受性上昇と統計的に有意に関連していることが明らかとなりました。特に、アレルモデルおよびホモ接合モデルにおいて、該当多型を有するキャリアにおけるオッズ比（odds ratio: OR）は有意に高く、リスク上昇が示唆されました。

この多型の生物学的メカニズムは、LRP5がWntシグナル経路を通じて骨芽細胞の分化や骨量制御に関与している点にあります。rs3736228 C>Tのような機能低下型変異は、この経路のシグナル伝達を妨げ、骨形成を抑制し、骨の脆弱性を増加させる可能性があります。

人種別のサブグループ解析では、Caucasian（白人）集団においては有意なリスク上昇が観察されましたが、Asian（アジア人）集団では統計的有意性は認められませんでした。また、遺伝子型解析法における違いも結果に影響を与えており、TaqManアッセイを用いた研究においては有意な関連が観察された一方、他の手法では関連性は確認されませんでした。

本研究にはいくつかの制限も存在します。まず、解析対象のSNPがrs3736228 C>Tのみに限定されており、他のLRP5多型との比較や相互作用については考慮されていません。また、対象集団がアジア人と白人に限られており、アフリカ系やラテン系など他の人種集団のデータが不足している点も今後の課題です。

さらに、家族歴や骨粗しょう症の重症度、併存疾患といった臨床的背景情報が解析に含まれていない点、母集団のサンプルサイズの限界も考慮する必要があります。それでも、本研究の結果は、van MeursらやFerrariらの先行研究とも整合的であり、LRP5多型が骨粗しょう症および骨折の遺伝的決定因子である可能性を示唆しています。

研究方法｜Methods

文献検索は、2014年4月30日までに発表された英語および中国語文献を対象として、PubMed、MEDLINE、Embase、Cochrane Libraryなどの電子データベースおよび中国の文献データベースを横断的に検索しました。検索語には「骨折（fracture）」「骨粗しょう症（osteoporosis）」「LRP5」などの医学主題語（MeSH）および自由語が用いられました。加えて、参考文献の手動検索も実施し、網羅的な収集を行いました。

組み入れ基準は以下の通りです：(1) ケースコントロール研究であること、(2) LRP5 rs3736228 C>T多型と骨粗しょう症または骨折との関連性を検討していること、(3) 世界保健機関（WHO）の診断基準を満たした症例であること、(4) ジェノタイプ頻度に関する原データが明示されていること、(5) 対照群における遺伝子頻度がハーディ・ワインベルグ平衡（Hardy-Weinberg equilibrium: HWE）に従っていること、などです。

研究の品質評価にはNewcastle-Ottawa Scale（NOS）を用い、スコアが7点以上の研究を「高品質」として採用しました。2名の独立した査読者がデータ抽出と評価を行い、必要に応じて第三者が介入しました。

統計解析にはSTATA（Version 12.0）を使用し、5つの遺伝モデル（アレル、優性、劣性、ホモ接合、ヘテロ接合）においてオッズ比（OR）と95％信頼区間（95% CI）を算出しました。異質性（heterogeneity）はCochranのQ検定およびI²統計量により評価し、P値＜0.05またはI²＞50％であればランダム効果モデルを適用しました。感度分析および出版バイアスの評価にはEgger回帰検定とファンネルプロットを用いました。

研究結果｜Results

最初に278件の文献が抽出され、そのうち最終的に7件のケースコントロール研究（症例数：907名、対照数：1,865名）が解析対象として選定されました。これらの研究のうち、2件は骨折、5件は骨粗しょう症を対象としており、3件は白人、4件はアジア人を対象としたものでした。遺伝子型解析には、5件がTaqManアッセイを用い、2件はシーケンシングまたはピロシーケンシングを用いていました。

全体の解析では、rs3736228 C>T多型キャリアにおける骨粗しょう症および骨折リスクがアレルモデルで有意に上昇していました。一方、優性モデルでは有意差は認められませんでした（OR = 1.19, 95% CI = 0.97–1.46, P = 0.103）。

人種別解析では、白人集団においてTアレルキャリアは有意にリスクが上昇しており（T vs. C: OR = 1.42, P = 0.027; CT + TT vs. CC: OR = 1.56, P = 0.018）、アジア人では有意差は認められませんでした。また、対照群の出典別にみると、母集団ベースではアレル、優性、ホモ接合モデルでリスク上昇が示され、病院ベースでは劣性、ホモ接合、ヘテロ接合モデルで同様の傾向が見られました。

疾患の種類別サブグループ解析では、骨粗しょう症ではアレルモデルで、骨折では劣性・ホモ・ヘテロ接合モデルで有意なリスク上昇が確認されました。TaqMan法を用いた研究では、多くの遺伝モデルでリスク上昇が示された一方、非TaqMan法では有意差は認められませんでした。

感度分析では、いずれの単一研究も全体の結論に決定的な影響を及ぼしていないことが確認されました。また、出版バイアスに関するEgger検定では有意なバイアスは検出されませんでした（アレルモデル: P = 0.908、優性モデル: P = 0.847）。

結論｜Conclusion

本メタアナリシスにより、LRP5遺伝子のrs3736228 C>T多型は、特に白人集団において骨粗しょう症および骨折の感受性を高める可能性があることが示されました。この多型は、骨関連疾患のスクリーニングやリスク評価における予測バイオマーカーとして臨床的価値を有する可能性があります。

ただし、今後は他のSNPや環境因子との相互作用、より多様な人種を対象とした研究、臨床背景因子を含めた大規模研究が求められます。特に、アフリカ系やラテン系など他の民族グループを対象とした研究や、複数のSNPを同時に評価する解析により、本結果の一般化可能性を検証することが今後の重要な課題です。

キーワード｜Keywords

^{骨折, 骨粗しょう症, 一塩基多型, LRP5遺伝子, rs3736228, アレル頻度, Wntシグナル経路, 骨密度, メタアナリシス, fracture, osteoporosis, single nucleotide polymorphism, LRP5 gene, rs3736228, allele frequency, Wnt signaling pathway, bone mineral density, meta-analysis}

引用文献｜References

• Xu, G. Y., Qiu, Y., & Mao, H. J. (2014). Common polymorphism in the LRP5 gene may increase the risk of bone fracture and osteoporosis. BioMed research international, 2014, 290531. https://doi.org/10.1155/2014/290531
• The UniProt Consortium, Bateman, A., Martin, M.-J., Orchard, S., Magrane, M., Adesina, A., Ahmad, S., Bowler-Barnett, E. H., Bye-A-Jee, H., Carpentier, D., Denny, P., Fan, J., Garmiri, P., Gonzales, L. J. D. C., Hussein, A., Ignatchenko, A., Insana, G., Ishtiaq, R., Joshi, V., … Zhang, J. (2025). Uniprot: The universal protein knowledgebase in 2025. Nucleic Acids Research, 53(D1), D609–D617. https://doi.org/10.1093/nar/gkae1010
• Jumper, J., Evans, R., Pritzel, A., Green, T., Figurnov, M., Ronneberger, O., Tunyasuvunakool, K., Bates, R., Žídek, A., Potapenko, A., Bridgland, A., Meyer, C., Kohl, S. A. A., Ballard, A. J., Cowie, A., Romera-Paredes, B., Nikolov, S., Jain, R., Adler, J., … Hassabis, D. (2021). Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature, 596(7873), 583–589. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2
• Varadi, M., Bertoni, D., Magana, P., Paramval, U., Pidruchna, I., Radhakrishnan, M., Tsenkov, M., Nair, S., Mirdita, M., Yeo, J., Kovalevskiy, O., Tunyasuvunakool, K., Laydon, A., Žídek, A., Tomlinson, H., Hariharan, D., Abrahamson, J., Green, T., Jumper, J., … Velankar, S. (2024). AlphaFold Protein Structure Database in 2024: Providing structure coverage for over 214 million protein sequences. Nucleic Acids Research, 52(D1), D368–D375. https://doi.org/10.1093/nar/gkad1011
• Cheng, J., Novati, G., Pan, J., Bycroft, C., Žemgulytė, A., Applebaum, T., Pritzel, A., Wong, L. H., Zielinski, M., Sargeant, T., Schneider, R. G., Senior, A. W., Jumper, J., Hassabis, D., Kohli, P., & Avsec, Ž. (2023). Accurate proteome-wide missense variant effect prediction with AlphaMissense. Science, 381(6664), eadg7492. https://doi.org/10.1126/science.adg7492
• Perez, G., Barber, G. P., Benet-Pages, A., Casper, J., Clawson, H., Diekhans, M., Fischer, C., Gonzalez, J. N., Hinrichs, A. S., Lee, C. M., Nassar, L. R., Raney, B. J., Speir, M. L., van Baren, M. J., Vaske, C. J., Haussler, D., Kent, W. J., & Haeussler, M. (2025). The UCSC Genome Browser database: 2025 update. Nucleic acids research, 53(D1), D1243–D1249. https://doi.org/10.1093/nar/gkae974
• Harrison, P. W., Amode, M. R., Austine-Orimoloye, O., Azov, A. G., Barba, M., Barnes, I., Becker, A., Bennett, R., Berry, A., Bhai, J., Bhurji, S. K., Boddu, S., Branco Lins, P. R., Brooks, L., Ramaraju, S. B., Campbell, L. I., Martinez, M. C., Charkhchi, M., Chougule, K., … Yates, A. D. (2024). Ensembl 2024. Nucleic Acids Research, 52(D1), D891–D899. https://doi.org/10.1093/nar/gkad1049