別名・関連疾患名
- 16p13.11重複症候群
- 16p13.11微細重複（16p13.11 microduplication）
- 16p13.11コピー数変異（重複）（16p13.11 copy number variant, duplication）
- 神経認知障害感受性遺伝子座2（Neurocognitive disorder susceptibility locus 2）※OMIM等での分類
- 部分的トリソミー16p13.11（Partial trisomy 16p13.11）
対象染色体領域
16番染色体 短腕（p）13.11領域
本疾患は、ヒトの16番染色体の短腕にある「13.11」と呼ばれる領域において、DNA配列の一部が重複（コピー数が通常の2本から3本に増加）することによって生じます。
【ゲノム上の詳細と特徴】
この領域は、16p13.11欠失症候群で失われる領域と全く同じ場所です。
- サイズ: 典型的には約0.8メガベース（Mb）〜1.65Mb、あるいは約3.4Mbの範囲で重複が生じます。
- ホットスポット: この領域の両端には「低コピー反復配列（LCR）」と呼ばれる、非常によく似たDNA配列が存在するため、細胞分裂の際にミス（組換えエラー）が起こりやすい「ホットスポット」となっています。
【含まれる主な遺伝子】
重複する領域には、脳の発達や筋肉の機能に関わる重要な遺伝子が含まれており、これらが過剰になる（トリプロセンシティ：Triplosensitivity）ことで影響が出ると考えられています。
- NDE1: 脳の大脳皮質形成において、神経細胞の移動に関わる遺伝子。欠失では小頭症の原因となりますが、重複では脳の発達プロセスの微細な変化に関与すると推測されています。
- MYH11: 平滑筋の収縮に関わる遺伝子。血管（大動脈）や腸管の動きに関与します。
ABCC1 / ABCC6: 薬物代謝や物質輸送に関わる遺伝子。
発生頻度
一般集団でも比較的多く見られる「コモンバリアント」に近い性質を持つ
16p13.11重複は、明らかな障害を持つ患者さんだけでなく、健康な一般の方からも比較的高い頻度で見つかることが最大の特徴です。そのため、一昔前までは「病的意義のない良性の変化（Benign variant）」と見なされることもありました。
しかし近年の大規模な統計解析により、発達障害や精神疾患を持つ集団では、健常者集団よりも有意に検出頻度が高いことが判明し、現在では「疾患感受性因子（リスクファクター）」として位置づけられています。
- 一般集団での頻度: 報告により幅がありますが、約1,300人〜2,600人に1人程度（あるいはそれ以上）の頻度で見つかると推定されています。これは希少疾患としては非常に高い頻度です。
- 臨床集団での濃縮:
- 自閉スペクトラム症（ASD）、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、統合失調症などの患者群では、一般集団に比べて約1.5倍〜3倍程度の頻度で見つかるとの研究結果があります。
臨床的特徴（症状）
16p13.11 duplication syndromeの臨床像を理解するキーワードは、「不完全浸透（Incomplete Penetrance）」です。
これは、「重複を持っていても、必ずしも症状が出るとは限らない」ことを意味します。実際、診断されたお子さんの親を検査すると、同じ重複を持っているにもかかわらず、全く健康に社会生活を送っているケースが非常に多く見られます。
症状が現れる場合、以下のような特徴が報告されていますが、個人差（可変表現性）が極めて大きいです。
1. 神経発達・行動特性（主な特徴）
身体的な重い障害よりも、発達や行動の特性として現れることが多いです。
- 自閉スペクトラム症（ASD）: 社会的コミュニケーションの苦手さ、興味の偏り、感覚過敏などが見られることがあります。16p13.11重複は、ASDのリスク因子の一つとして確立されています。
- 注意欠陥・多動性障害（ADHD）: 落ち着きのなさ、不注意、衝動性が見られることがあります。
- 学習障害（LD） / 知的機能: 全体的な知能指数（IQ）は正常範囲内（Normal IQ）であることが多いですが、平均よりやや低い（境界域）場合や、軽度の知的障害を伴う場合もあります。特に「読み書きが苦手」「算数が苦手」といった学習障害の傾向が見られることがあります。
- 言語発達: 言葉が出るのが少し遅い、複雑な文章の理解が苦手といった特徴が見られることがありますが、成長とともに追いつくケースも多いです。
2. 精神医学的特徴（青年期〜成人期）
近年の研究で特に注目されているのが、成人期以降のメンタルヘルスとの関連です。
- 統合失調症（Schizophrenia）: 16p13.11重複は、統合失調症の発症リスクを高める因子の一つであることが示唆されています。もちろん、重複を持つ人が全員発症するわけではありませんが、一般集団よりはリスクが高い（数倍程度）と考えられており、思春期以降の心のケアが重要となります。
- その他の精神症状: 双極性障害（躁うつ病）や不安障害などの報告もあります。
3. 身体的特徴・心血管系リスク
16p13.11「欠失」症候群では、小頭症やてんかん、身体奇形が比較的はっきり出やすいのに対し、「重複」症候群では、外見上の特徴はほとんどないか、あっても非常に軽微です。
- 顔貌: 特異的な顔貌（Dysmorphism）はないとされています。
- 頭囲: 小頭症または大頭症の両方の報告がありますが、顕著な異常ではないことが多いです。
- 心血管系（大動脈）:
- 欠失症候群ではMYH11遺伝子の欠失により胸部大動脈瘤のリスクが高まりますが、重複の場合の影響についてはまだ議論が続いています。
- 一部の研究では、重複であっても大動脈拡張や解離のリスクに関連する可能性（MYH11の過剰発現や機能不全による）が示唆されています。現時点では確定的なコンセンサスはありませんが、念のため成人期に心エコー検査などで大動脈の状態を確認することが推奨される場合があります。
- その他: 稀に、心臓の先天異常（中隔欠損症など）や骨格異常（側弯など）が見られることがありますが、偶然の合併である可能性も含めて慎重に判断されます。
原因
16番染色体短腕（16p13.11）におけるDNA配列の重複（コピー数増加）が原因です。
発生機序：NAHR（非アリル間同源組換え）
16番染色体のこの領域には、DNAの塩基配列が互いによく似た「LCR（低コピー反復配列）」が存在します。
精子や卵子が作られる減数分裂の際、通常であれば染色体は正しい位置でペアを組みますが、LCRがあるために「似ているけれど違う場所」でペアを組んでしまうことがあります。
この状態で染色体の組換えが起こると、片方の染色体では部分的に欠損（欠失）し、もう片方の染色体では部分的に過剰（重複）になります。これが本症候群の発生メカニズムです。
「感受性因子」という考え方
なぜ、同じ重複を持っているのに「症状が出る人」と「出ない人（親など）」がいるのでしょうか？
これには「多因子遺伝（Multiple Hit Hypothesis）」という考え方が適用されます。
- 16p13.11重複は、脳の発達に対して「少しだけ弱点を作る（感受性を高める）」要因です。
- これ単独では発症に至りませんが、そこに「環境要因」（妊娠中のストレス、出産時の状況など）や、「その他の遺伝的要因」（別の染色体にある小さな変異など）が積み重なったとき、初めて許容量を超えて「発達障害」や「精神疾患」として症状が現れると考えられています。
- つまり、症状があるお子さんは、この重複に加えて「何らかのプラスアルファの要因」を持っていた可能性があります。
遺伝形式
- 常染色体顕性（優性）遺伝形式です。
- 親が重複を持っている場合、子に遺伝する確率は50%です。
家族性の割合が高い: 16p13.11重複は、De novo（突然変異）よりも、親（多くは無症状）から受け継いでいるケース（家族性）の割合が非常に高いことが特徴です。
治療方法
染色体の重複そのものを治す治療法はありません。
また、この重複は「体質的な特徴」に近いため、必ずしも「治療」が必要な病気というわけではありません。
何らかの困り感がある場合にのみ、その症状に応じたサポートを行います。
1. 発達・教育的支援
お子さんに発達の遅れや偏りが見られる場合、それぞれの特性に合わせた支援を行います。
- 療育: 遊びを通じたコミュニケーション指導（ASDへの対応）や、感覚統合療法（OT）などが有効です。
- 学習支援: 知的な遅れがなくても、学習障害（LD）やADHD特性によって学校生活に困難を感じることがあります。通級指導教室の利用や、個別の学習計画、集中しやすい環境づくりなどの配慮が、自己肯定感を守るために重要です。
- 得意を伸ばす: 16p13.11重複を持つ人の中には、特定の分野に優れた才能を持つ人もいます。苦手なことの克服だけでなく、得意なことに注目した教育が推奨されます。
2. 精神医学的アプローチ（思春期以降）
- 早期の相談: 思春期から成人期にかけて、気分の波が激しい、不安が強い、幻聴が聞こえるなどの変化が見られた場合、早めに精神科専門医に相談することが大切です。
- ストレス管理: 統合失調症などの精神疾患は、過度なストレスが引き金になることがあります。安心して過ごせる家庭環境や、ストレス対処法を身につけることが予防につながります。
3. 健康管理（サーベイランス）
循環器チェック: 必須ではありませんが、MYH11遺伝子が含まれる重複であることを考慮し、成人期に一度、心エコーやMRIで大動脈の状態を確認しておくと安心です（特に家系内に大動脈疾患の方がいる場合）。
遺伝カウンセリングの重要性
本疾患は、診断された後の「解釈」が非常に難しいため、遺伝カウンセリングが不可欠です。
- 「親のせい」ではない:
- 検査の結果、親御さんにも同じ重複が見つかることがよくあります。しかし、これは「親のせいで障害が出た」ということではありません。親御さんが無症状で健康に過ごせている事実は、むしろ「この重複を持っていても大丈夫である可能性が高い」という希望の証拠でもあります。
- 再発リスクと予後予測:
- 次子への遺伝確率は50%ですが、遺伝したとしても「症状が出ない」「軽度である」可能性が十分にあります。
出生前診断（羊水検査等）で重複が見つかっても、生まれてくる子の症状（発達の程度）を予測することは不可能です。この不確実性とどう向き合うかについて、専門家（臨床遺伝専門医・認定遺伝カウンセラー）とじっくり話し合う時間が必要です。
まとめ
16p13.11 duplication syndromeは、16番染色体の一部の情報が増えることで生じる体質です。
この重複を持つ人は、社会で普通に生活している健康な人から、発達や心の問題を抱える人まで非常に幅広く存在します。
診断名がつくと不安になるかもしれませんが、この重複は「病気の決定打」ではなく、「少しデリケートな個性を作る種」のようなものです。
重要なのは、染色体の変化そのものではなく、目の前にいるご本人の「困り感」です。発達の凸凹や心の変化に寄り添い、適切な環境を整えることで、その人らしい豊かな人生を送ることができます。
参考文献
- ClinGen Dosage Sensitivity Curation: 16p13.11 region. (Evaluates evidence for triplosensitivity of genes like NDE1 and MYH11).
- Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 16p13 deletions and duplications (2023). (Comprehensive guide for families).
- Ullmann R, et al. (2007). Array CGH identifies reciprocal 16p13.1 duplications and deletions that predispose to autism and/or mental retardation. Human Mutation.
- (この領域の重複が自閉症リスクに関与することを示した先駆的研究)
- Hannes FD, et al. (2009). Recurrent reciprocal deletions and duplications of 16p13.11: the deletion is a risk factor for MR/MCA while the duplication may be a rare benign variant. Journal of Medical Genetics.
- (初期の研究では良性変異と考えられていた経緯がわかる文献。現在はリスク因子として再評価されています)
- Nagamani SC, et al. (2011). Clinical spectrum associated with recurrent genomic rearrangements in chromosome 16p13.11. European Journal of Human Genetics.
- (臨床症状のスペクトラム、特に大動脈病変の可能性についても言及)
- Ingason A, et al. (2011). Copy number variations of chromosome 16p13.1 region associated with schizophrenia. Molecular Psychiatry.
- (統合失調症との関連性を大規模に解析した研究)
- Kuwano A, et al. (2016). MYH11 mutation in a patient with 16p13.11 microdeletion syndrome. (References the gene function relevant to duplication context as well).
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