別名・関連疾患名
- 16q24.1微細欠失症候群
- 肺静脈の走行異常を伴う肺胞毛細血管形成不全症（Alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins; ACD/MPV）※1
- FOXF1関連障害（FOXF1-related disorder）
- 16q24.1欠失（Deletion 16q24.1）
- 関連：ACD/MPV症候群（ACD/MPV syndrome）
※重要な注釈：
16q24.1微細欠失症候群の最も中核的かつ生命予後に関わる症状は「ACD/MPV（肺胞毛細血管形成不全症）」です。そのため、臨床現場や医学文献では、染色体欠失そのものの名前よりも、表現型である「ACD/MPV」という病名で呼ばれることが一般的です。本記事では、染色体異常としての側面に加え、ACD/MPVの病態についても詳しく解説します。
対象染色体領域
16番染色体 長腕（q）24.1領域
本疾患は、ヒトの16番染色体の長腕（qアーム）の末端に近い「24.1」と呼ばれるバンド領域において、DNA配列の一部が欠失すること（コピー数が1つになる：ハプロ不全）によって生じます。
【ゲノム上の詳細と責任遺伝子】
この領域には、臓器の発生や血管の形成に不可欠な遺伝子が含まれています。中でも本症候群の症状形成において決定的な役割を果たすのがFOXF1遺伝子です。
- FOXF1 (Forkhead Box F1):
- この遺伝子は、胎児期における肺、消化管、心臓血管系の形成を制御する「転写因子（司令塔となるタンパク質）」を作ります。
- 特に、肺の中で酸素交換を行うための「毛細血管」のネットワーク作りや、肺静脈の正しいルート形成に不可欠です。
- 16q24.1欠失によりFOXF1遺伝子が片方失われる（ハプロ不全）と、肺の血管が正しく作られず、致死的な呼吸不全を引き起こします。
- FOX gene cluster:
- この領域にはFOXF1の他に、MMP21、FOXC2、FOXL1などの遺伝子も近接して存在しており、欠失の範囲によってはこれらの遺伝子も一緒に失われ、複合的な症状（隣接遺伝子症候群）を呈する可能性があります。
- エンハンサー領域の欠失:
FOXF1遺伝子そのものは残っていても、その少し離れた場所にある「調節領域（エンハンサー）」だけが欠失した場合でも、FOXF1が正しく働かず、同様の症状（ACD/MPV）を発症することが知られています。これも16q24.1微細欠失症候群のバリエーションの一つとして重要です。
発生頻度
非常に稀（Rare）
正確な発生頻度は確立されていませんが、希少疾患の中でも稀な部類に入ります。
主要な表現型であるACD/MPVの頻度から推測すると、出生10万人に1人未満と考えられますが、診断に至らずに亡くなる（原因不明の新生児死亡や、特発性新生児遷延性肺高血圧症と診断されている）ケースも潜在的に存在すると考えられるため、実際にはもう少し多い可能性があります。
臨床的特徴（症状）
16q24.1微細欠失症候群の症状は、多臓器にわたる形成異常が特徴ですが、中でも「呼吸器」「消化器」「循環器」の3つのシステムに重大な影響が出ます。
1. 呼吸器症状（最重症・中核症状）
ほぼ全例で見られる、本症候群の最大の特徴であり、生命予後を左右する症状です。
- ACD/MPV（肺胞毛細血管形成不全症・肺静脈走行異常）:
- 病態: 肺の中で、空気（酸素）を取り込む「肺胞」と、血液中のガス交換を行う「毛細血管」の接触面積が極端に少ない、あるいは毛細血管自体が形成不全を起こしています。さらに、通常であれば動脈とは離れて走行するはずの「肺静脈」が、肺動脈に寄り添って走行する（Misalignment）という異常が見られます。
- 臨床経過: 出生直後は産声を上げ、アプガースコア（新生児の元気さの指標）も良好なことが多いですが、生後数時間から数日以内に急激にチアノーゼ（顔色が悪い）、多呼吸、呼吸困難が出現します。
- 難治性肺高血圧症（PPHN）: 肺の血管抵抗が下がらず、血液が肺にうまく流れない状態になります。通常のPPHNであれば一酸化窒素（iNO）吸入療法などが効きますが、本疾患の場合は治療反応性が乏しいことが特徴です。
2. 消化器症状
約50〜80%の患者さんに消化管の異常（GIT anomalies）が合併します。呼吸器症状に次いで重要な特徴です。
- 腸回転異常症: 腸の配置が生まれつき異常な状態で、腸捻転（腸がねじれて壊死する）のリスクがあります。
- 十二指腸閉鎖・狭窄: 胃の出口が詰まっている状態です。
- その他の異常: 直腸肛門奇形（鎖肛）、ヒルシュスプルング病、胆道閉鎖症、短腸症候群などが報告されています。これらはFOXF1遺伝子が消化管の発生にも関与しているためです。
3. 循環器（心臓）症状
約40〜50%に先天性心疾患が合併します。
- 構造異常: 左心低形成症候群（HLHS）、大動脈縮窄症、心室中隔欠損症（VSD）、心房中隔欠損症（ASD）、ファロー四徴症などが報告されています。
- 16q24.1領域の欠失は、心臓の流出路形成に関わる細胞の移動に影響を与えると考えられています。
4. 泌尿器・その他の症状
- 泌尿器: 水腎症、尿管の異常などが約20%程度に見られます。
- 顔貌: 特異的な顔貌（Dysmorphism）は目立たないことが多いですが、眼間開離、耳の形の異常、平坦な鼻梁などが報告されることがあります。
成長: 胎内発育不全（小さく生まれる）が見られることがあります。
原因
16番染色体長腕（16q24.1）の微細欠失による、FOXF1遺伝子の機能不全（ハプロ不全）が原因です。
1. 発生メカニズムの詳細
- 血管新生の失敗:
通常、胎児の肺が作られる過程では、FOXF1タンパク質が指令を出し、肺胞の周りに毛細血管の網目を作ります。しかし、遺伝子の欠失によりこのタンパク質が不足すると、血管網が十分に作られません。 - ガス交換の不能:
血管がないため、いくら肺に空気を送り込んでも、血液に酸素を取り込むことができません（ガス交換障害）。これが、人工呼吸器や酸素投与を行ってもチアノーゼが改善しない根本的な理由です。
2. 遺伝形式
- De novo（新生突然変異）:
多くの症例は、両親からの遺伝ではなく、患者さん本人で初めて発生した突然変異です。この場合、両親の染色体は正常であり、次子への再発リスクは低いです。
家族性（母親の体細胞モザイク）:
ここが非常に重要なポイントです。
一部の症例では、母親が「体細胞モザイク（体の一部の細胞だけが欠失を持っている）」の状態であることが報告されています。母親自身は健康、あるいは軽微な症状しかないため気づかれませんが、卵子には欠失が受け継がれている可能性があります。
FOXF1遺伝子周辺には、「ゲノム刷り込み（インプリンティング）」のような複雑な制御機構（特に母性由来の染色体上の欠失が重篤化しやすいという報告や、上流の調節領域の親由来特異的な影響など）が関与している可能性が示唆されており、遺伝カウンセリングでは詳細な解析（親の検査）が推奨されます。
診断方法
一般的な染色体検査（Gバンド法）では欠失が小さすぎて検出できないことが多いため、以下の検査が行われます。
- マイクロアレイ染色体検査（CMA）:
16q24.1領域の微細な欠失（コピー数変化）を検出するのに最も有効な方法です。 - 遺伝子パネル検査 / 全エクソーム解析:
FOXF1遺伝子そのものの点変異なども含めて網羅的に調べることができます。 - 肺生検・病理組織検査（確定診断）:
生前診断は難しいことが多いですが、肺の組織を顕微鏡で調べることで、特徴的な「肺静脈の走行異常（MPV）」や「毛細血管の欠如」を確認し、確定診断とします（現在は遺伝学的検査が優先される傾向にあります）。
治療方法
16q24.1微細欠失症候群（特にACD/MPVを発症している場合）に対する、根本的な遺伝子治療法は現時点では確立されていません。
病態が極めて重篤であるため、治療の主体は生命維持のための集中治療と、ご家族へのケア（緩和ケア・意思決定支援）となります。
1. 急性期の呼吸循環管理
出生直後の重篤な呼吸不全に対して、新生児集中治療室（NICU）で最高レベルの治療が行われます。
- 人工呼吸管理: 高頻度振動換気（HFO）などを用いますが、改善は限定的です。
- 一酸化窒素（iNO）吸入療法: 肺血管を広げる治療ですが、本疾患では血管自体が形成されていないため、効果は一時的または無効なことが多いです（「iNO不応性の肺高血圧」が診断のきっかけになります）。
- 体外式膜型人工肺（ECMO）: 心肺機能を代行する装置です。一時的に生命を維持し、診断をつけるための時間稼ぎや、肺移植へのブリッジとして使用されることがあります。
2. 外科的治療
- 肺移植:
ACD/MPVに対する唯一の根治的な治療法は「肺移植」です。しかし、ドナー不足や、新生児・乳児に対する肺移植の技術的な難易度、および他の臓器合併症（腸や心臓など）の問題があるため、実施できるケースは世界的に見ても極めて限定的です。 - 消化管手術:
腸回転異常症や消化管閉鎖がある場合、手術が行われますが、呼吸状態が安定していることが前提となります。
3. 支持療法と緩和ケア
多くの症例において、病状は進行性かつ致死的です。
- 包括的なケア: 積極的な治療の限界が見えた場合、苦痛を取り除くための緩和ケアへ移行する選択肢についても、医療チームとご家族で話し合われます。
- 多職種連携: 医師、看護師、臨床心理士、ソーシャルワーカー、認定遺伝カウンセラーなどがチームとなり、短い時間であってもご家族がお子さんと過ごせる時間を大切にし、心理的なサポートを行います。
4. 遺伝カウンセリング
- 次子の妊娠を考えているご家族にとって、遺伝情報の提供は非常に重要です。
- 親の検査（特に母親のモザイクの有無）を行い、正確な再発リスク評価を行います。
まとめ
16q24.1 microdeletion syndromeは、16番染色体の一部（FOXF1遺伝子など）が欠失することで、肺の血管が正しく作られない「ACD/MPV」という病態を引き起こす重篤な疾患です。
「元気で生まれたはずの赤ちゃんが、急に呼吸ができなくなる」という経過は、ご家族にとってあまりに突然で、受け入れがたい大きな衝撃となります。
現在、医学的な完治は難しい状況ですが、診断技術の進歩により、早期に原因を特定できるようになってきています。これにより、不必要な侵襲的治療を避けたり、ご家族が納得できる形でのケアを選択したりすることが可能になります。
希少な疾患ですが、世界中で研究が進められており、病態の解明や移植医療の進歩に期待が寄せられています。
参考文献
- Dharmadhikari AV, et al. (2014). Genomic analysis of genomic rearrangements and coding variants in FOXF1 in alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins. Journal of Medical Genetics, 51(12), 715-724.
- (※16q24.1領域の欠失、FOXF1変異、およびエンハンサー欠失がACD/MPVを引き起こすことを包括的に解析した重要論文。)
- Stankiewicz P, et al. (2009). Genomic and genic deletions of the FOX gene cluster on 16q24.1 and inactivating mutations of FOXF1 cause alveolar capillary dysplasia and other malformations. American Journal of Human Genetics, 84(6), 780-791.
- (※FOXF1がACD/MPVの原因遺伝子であることを特定した記念碑的な論文。)
- Sen P, et al. (2013). FOXF1 transcription factor: a molecular gatekeeper of pulmonary morphogenesis.
- (※FOXF1が肺の発生にどのように関わるかを解説したレビュー。)
- GeneReviews® [Internet]: Alveolar Capillary Dysplasia with Misalignment of Pulmonary Veins. Initial Posting: February 13, 2014; Last Update: March 11, 2021. Authors: Bishop NB, Stankiewicz P, Steinhorn RH.
- (※ACD/MPV（16q24.1欠失を含む）の臨床マネジメント、遺伝学、カウンセリングに関する最も信頼できる包括的ガイドライン。)
- Szafranski P, et al. (2013). High-resolution mapping of the 16q24.1 FOXF1 enhancer and characterization of the clinical phenotype in patients with 16q24.1 microdeletions.
- (※エンハンサー領域の欠失と臨床像の関連についての詳細な研究。)
- ClinGen Dosage Sensitivity Curation: FOXF1 (Haploinsufficiency score: 3 – Sufficient evidence).
- (FOXF1遺伝子のハプロ不全が疾患を引き起こすことの科学的根拠を評価したデータベース。)
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