17p13.3 telomeric duplication syndrome

Posted on 2026年 1月 20日

別名・関連疾患名

  • 17p13.3テロメア側重複症候群
  • 17p13.3遠位重複症候群（Distal 17p13.3 microduplication syndrome）
  • YWHAE重複症候群（YWHAE duplication syndrome）
  • 17p13.3微細重複症候群 クラス1（17p13.3 microduplication syndrome, Class 1）
  • 関連：17p13.3 duplication syndrome（広義の名称）

※用語の解説：

「Telomeric（テロメア側）」とは、染色体の「末端」を意味します。17p13.3領域の中でも、より先端に近い部分のみが重複していることを示しており、医学的には「YWHAE重複症候群」と同義として扱われることが一般的です。

対象染色体領域

17番染色体 短腕（p）13.3領域の末端（Telomeric / Distal）

本疾患は、17番染色体の短腕の最も先端にある「13.3」領域のうち、さらに末端側のDNA配列が重複（コピー数増加）することによって生じます。

【ゲノム上の詳細と「クラス1」の定義】

17p13.3重複症候群は、重複する範囲に含まれる遺伝子の違いによって、症状が全く異なる2つのタイプに分類されます（Bi et al., 2009による分類）。

  • クラス1（本疾患：Telomeric / Distal）:
    • YWHAE遺伝子を含み、PAFAH1B1 (LIS1) 遺伝子を含まない重複です。
    • 今回解説する「17p13.3 telomeric duplication syndrome」はこれに該当します。
  • クラス2（Centromeric / Proximal）:

PAFAH1B1 (LIS1) 遺伝子を含み、YWHAE遺伝子を含まない、あるいは両方を含む重複です。こちらは小頭症や成長障害を引き起こします。

【責任遺伝子：YWHAE】

本疾患の症状形成において中心的な役割を果たすのがYWHAE遺伝子です。

  • YWHAE（Tyrosine 3-Monooxygenase/Tryptophan 5-Monooxygenase Activation Protein Epsilon）は、脳の発達において神経細胞（ニューロン）が正しい場所に移動（遊走）するために必要なタンパク質を作ります。
  • この遺伝子が過剰になる（3コピーになる）と、神経細胞の移動パターンに異常が生じ、自閉スペクトラム症（ASD）や認知機能の障害、そして身体的な過成長（体が大きくなる）が引き起こされます。
  • 領域内にはCRK（成長因子シグナルに関与）などの遺伝子も含まれており、これが過成長に寄与している可能性も研究されています。

発生頻度

稀（Rare）

17p13.3領域全体の重複の頻度は、数万人〜10万人に1人程度と推定されていますが、そのうち「Telomeric（YWHAE単独）」のタイプがどの程度の割合を占めるかは、正確な統計がありません。

しかし、近年のマイクロアレイ染色体検査（CMA）の普及により、「自閉スペクトラム症（ASD）」や「発達遅滞」と診断されていた患者さんの中から、この重複が見つかるケースが増加しています。

症状が身体的に目立ちにくい（大奇形が少ない）ため、診断に至っていない潜在的な患者数は、従来の報告よりも多いと考えられています。

臨床的特徴（症状）

17p13.3 telomeric duplication syndromeの臨床像は、「過成長（体が大きい）」、「自閉症特性」、「特徴的な顔貌」の3つが特徴です。

同じ17p13.3重複でも、PAFAH1B1を含むタイプが「小柄で小頭症」になるのとは対照的に、本疾患では「大柄で大頭症傾向」になることが診断の重要な手がかりです。

1. 身体的特徴・成長（Overgrowth）

多くの患者さんにおいて、出生後から身体の発育が良い、あるいは平均よりも大きい傾向が見られます。

  • 過成長（Macrosomia）: 身長や体重が成長曲線の上限に近い、あるいは超えることがあります。
  • 相対的大頭症（Macrocephaly）: 頭囲が大きめになる傾向があります。
  • 骨格: 手指の異常（長い指など）が見られることはありますが、重篤な骨格奇形は少ないです。

2. 神経発達・認知機能

神経発達への影響はほぼ必発ですが、その程度には個人差があります。

  • 発達遅滞（DD）:
    • 運動: 歩行開始などの運動発達が遅れることがあります。筋緊張低下（Hypotonia）が背景にあることが多いです。
    • 言語: 言葉の遅れ（Speech delay）が顕著です。特に表出言語（話すこと）が苦手で、構音障害（発音がはっきりしない）を伴うことがあります。
  • 知的障害（ID）:
    • 軽度から中等度の知的障害を伴うことが多いですが、境界域（Borderline）の場合もあります。重度の知的障害は、PAFAH1B1を含む重複に比べて少ない傾向にあります。

3. 行動・精神面の特性（自閉スペクトラム症）

本疾患において、ご家族が最も直面する課題の一つが行動面の特徴です。YWHAE遺伝子の重複は、ASDの強力なリスク因子として確立されています。

  • 自閉スペクトラム症（ASD）:
    • 患者さんの多くがASDの診断基準を満たすか、その傾向を持っています。
    • 社会的コミュニケーションの困難（視線が合わない、友達との関わりが苦手）。
    • 反復行動、常同行動（手をひらひらさせる、くるくる回るなど）。
    • 強いこだわり、感覚過敏。
  • その他の行動特性:
    • 多動、注意欠陥（ADHD様症状）。
    • 不安障害、易刺激性（イライラしやすい）、かんしゃく。
    • 攻撃的行動や自傷行動が見られることもあり、環境調整や行動療法が必要になる場合があります。

4. 特徴的な顔貌（Craniofacial features）

顔つきには共通した特徴（Dysmorphism）が見られますが、それらは「微細」なものであり、一見して診断できるほど特異的ではないこともあります。

  • 前頭部突出: おでこが広く、前に出ている。
  • 眼間開離: 両目の間隔が離れている。
  • 鼻の特徴: 鼻根部（目と目の間）が低く平坦。
  • 顎の特徴: 顎が小さい、あるいは尖った顎（Pointed chin）。
  • 耳: 耳の位置が低い、耳の形が特徴的。

5. その他の合併症

内臓の大奇形を伴うことは比較的稀ですが、以下の報告があります。

  • 脳MRI所見: 脳梁の菲薄化（薄い）、小脳の異常、キアリ奇形タイプ1などが稀に見られますが、正常範囲であることも多いです。
  • てんかん: 一部の患者さんでけいれん発作が報告されています。

その他: 斜視、屈折異常、軽度の摂食障害など。

原因

17番染色体短腕末端（17p13.3 telomeric）における微細重複が原因です。

1. 遺伝子型と表現型の相関（なぜ症状が出るのか）

本疾患の症状は、主にYWHAE遺伝子の用量効果（Gene Dosage Effect）によって説明されます。

  • 正常な脳発達: 神経細胞は胎児期に脳の深部で生まれ、表面（皮質）に向かって移動します。この移動には、14-3-3εタンパク質（YWHAE産物）とLIS1タンパク質（PAFAH1B1産物）が結合して働くことが必要です。
  • 重複によるバランス崩壊: YWHAEだけが増えてPAFAH1B1が正常なままだと、タンパク質の結合バランスが崩れます。これにより、神経細胞の移動速度や方向が微妙に狂い、脳の配線（ネットワーク）に異常が生じます。これがASDや知的障害の原因となります。
  • 過成長の原因: YWHAEまたは隣接するCRK遺伝子は、細胞の増殖シグナルに関与しているため、これらが過剰になることで全身の細胞増殖が促進され、体が大きくなると考えられています。

2. 遺伝形式

  • De novo（新生突然変異）: 多くのケースは、両親からの遺伝ではなく、受精の過程で生じた突然変異です。
  • 家族性（遺伝）:
    • ここが重要なポイントです。17p13.3 telomeric duplicationは、親から遺伝しているケースが比較的多く報告されています。
    • 親自身が同じ重複を持っているものの、症状が軽微（「少し勉強が苦手だった」「背が高い」「こだわりが強い性格」程度）で、診断されずに社会生活を送っている場合があります。
    • 親が保因者の場合、子に遺伝する確率は50%です。

診断方法

通常の染色体検査（Gバンド法）では、この微細な重複を検出することは困難です。

  • マイクロアレイ染色体検査（CMA）:
    • 現在のゴールドスタンダードです。
    • 重複の正確な位置とサイズを特定し、「YWHAE遺伝子を含んでいるか」「PAFAH1B1遺伝子を含んでいないか」を確認することで確定診断となります。
  • FISH法:

YWHAE領域に特異的なプローブを用いることで、コピー数の増加を確認できます。

治療方法

根本的な遺伝子治療法はありません。

治療の中心は、それぞれの症状に対する対症療法と、特性に合わせた療育的支援です。

本疾患では身体的な大奇形が少ないため、医療的ケアよりも「発達・行動支援」がメインになることが多いです。

1. 発達・行動支援（療育）

  • 早期療育: 診断後、早期から療育（Early Intervention）を開始することが、二次的な行動問題を防ぐために重要です。
  • 応用行動分析（ABA）: ASD特性（こだわり、コミュニケーション困難）に対し、ABAなどの行動療法が有効な場合があります。
  • 言語聴覚療法（ST）: 言葉の遅れに対し、絵カードやAAC（補助代替コミュニケーション）を活用し、意思伝達の手段を確立します。
  • 作業療法（OT）: 感覚過敏がある場合、感覚統合療法を行い、日常生活のストレスを軽減します。
  • ソーシャルスキルトレーニング（SST）: 学齢期以降、集団生活での対人スキルを学びます。

2. 教育環境の調整

  • 知的障害の程度やASD特性に合わせ、通級指導教室、特別支援学級、特別支援学校など、個別に適した教育環境を選択します。
  • 視覚優位（見て理解するのが得意）な場合が多いため、視覚的な指示を取り入れるなどの工夫が学習を助けます。

3. 医学的管理

  • 定期検診: 発育（過成長の評価）、視力・聴力検査を行います。
  • 神経学的管理: てんかん発作が疑われる場合は脳波検査を行い、治療します。
  • 精神科的ケア: 思春期以降、不安や行動の問題が強まる場合は、薬物療法を含めた精神科的アプローチを検討します。

4. 遺伝カウンセリング

  • 本疾患は親からの遺伝である可能性が否定できないため、両親の検査を行うかどうかについて、十分なカウンセリングが必要です。
  • 「親も持っている」と判明した場合、それは「親のせいで症状が出た」のではなく、「親が同じ体質を持ちながら適応できている」というポジティブな情報（予後予測の参考）としても捉えられます。

まとめ

17p13.3 telomeric duplication syndromeは、17番染色体末端のYWHAE遺伝子などが増えることで生じる先天性の体質です。

この重複を持つお子さんは、体が大きく健やかに育つ一方で、言葉の遅れや自閉症などの特性を持つことが多いです。

他の染色体疾患に見られるような重い内臓の病気は少ないため、命に関わることは稀ですが、社会的なコミュニケーションやこだわりの強さで困り感を抱えることがあります。

重要なのは、その子の行動を「わがまま」と誤解せず、「脳の配線の違いによる特性」として理解することです。

早期からその子の特性（視覚的な理解が得意、など）に合わせた療育環境を整えることで、お子さんは自分なりの方法でコミュニケーションを学び、社会の中で成長していくことができます。

参考文献

  • Bi, W., et al. (2009). 17p13.3 microduplications: a critical review of the genotype-phenotype correlations. American Journal of Medical Genetics Part A.
    • (※17p13.3重複をクラス1（Telomeric/YWHAE）とクラス2（Centromeric/PAFAH1B1）に分類し、本疾患の特徴である過成長やASDとの関連を定義づけた、最も基本的かつ重要な論文。)
  • Bruno, D.L., et al. (2010). Further molecular and clinical delineation of co-locating 17p13.3 microdeletions and microduplications. Journal of Medical Genetics.
    • (※YWHAE遺伝子の重複が、自閉スペクトラム症（ASD）や過成長の主要な原因であることを明らかにした研究。)
  • Curry, C.J., et al. (2013). Duplication of the LIS1 (PAFAH1B1) gene: A newly recognized cause of microcephaly and mild brain malformation?
    • (※対照的な疾患であるLIS1重複（小頭症）との比較において、YWHAE重複（大頭症・過成長）の特徴を際立たせている文献。)
  • Petit, F., et al. (2013). 17p13.3 microduplications involving YWHAE but not PAFAH1B1: A retrospective study of 24 patients.
    • (※Telomeric duplication（クラス1）患者24例の詳細な臨床データをまとめ、顔貌や行動特性を解析した研究。)
  • ClinGen Dosage Sensitivity Curation: YWHAE (Triplosensitivity score: 3 – Sufficient evidence).
    • (YWHAE遺伝子が3コピーになることで病原性（ASDや過成長）を持つことを裏付ける専門データベース評価。)

DECIPHER Database: Genomic coordinates and phenotype data for 17p13.3 distal duplications.

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