1q21.1 deletion (distal) syndrome

Posted on 2026年 1月 21日

別名・関連疾患名

  • 1q21.1欠失症候群（遠位型）
  • 1q21.1微細欠失症候群（1q21.1 microdeletion syndrome）
  • 1q21.1再発性微細欠失（Recurrent 1q21.1 microdeletion）
  • 1q21.1コピー数変異（欠失）（1q21.1 copy number variant, deletion）
  • 1q21.1モノソミー（Monosomy 1q21.1）

【関連疾患との区別について】

  • 1q21.1重複症候群（1q21.1 duplication syndrome）:
    本疾患と「対」になる疾患です。同じ領域が増える（重複する）ことで生じます。欠失型が「小頭症」になりやすいのに対し、重複型は「大頭症」になりやすいなど、鏡合わせのような症状を示すことがあります。
  • TAR症候群（Thrombocytopenia-Absent Radius syndrome）:
    生まれつき腕の骨（橈骨）がなく、血小板が減少する重篤な疾患です。TAR症候群の発症には、1q21.1領域の欠失（特に近位側のRBM8A遺伝子の減少）が必要条件となりますが、本項で解説する「1q21.1欠失症候群」とは臨床像が異なります。本記事では、主に精神発達や心疾患に関連する**「遠位（distal）欠失」**について解説します。

対象染色体領域

1番染色体 長腕（q）21.1領域（遠位領域）

本疾患は、ヒトの1番染色体の長腕（qアーム）にある「21.1」と呼ばれるバンド領域において、DNA配列の一部が欠失すること（コピー数が1つになる：ハプロ不全）によって生じます。

【ゲノム上の詳細と「ブレイクポイント」】

1q21.1領域は、染色体の構造的に非常に複雑で、不安定な場所です。

この領域には、DNA配列が互いによく似た「反復配列（LCR: Low Copy Repeats）」が複数存在しており、これらが目印（ブレイクポイント：BP）となって欠失が生じます。

  • 遠位欠失（Class II deletion）:
    • 本症候群の典型的な欠失範囲です。
    • BP3（ブレイクポイント3）からBP4（ブレイクポイント4）の間にある、約1.35メガベース（Mb）の領域が欠失します。
  • 近位欠失（Class I deletion）:
    • BP2からBP3の間の欠失で、これは主にTAR症候群に関連する領域です。

【含まれる重要な遺伝子】

BP3-BP4の遠位欠失領域には、少なくとも10個以上の遺伝子が含まれています。症状との関連が強く示唆されているのは以下の遺伝子です。

  • GJA5 (Gap Junction Protein Alpha 5):
    • 心臓の細胞同士をつなぐ「ギャップ結合」を作るタンパク質（コネキシン40）の遺伝子です。
    • この遺伝子の欠失は、本症候群に見られる**先天性心疾患（ファロー四徴症など）**の主要な原因と考えられています。
  • BCL9 (B-Cell CLL/Lymphoma 9):
    • 脳の発達サイズに関わるとされる遺伝子です。
    • 欠失型（本疾患）で小頭症、重複型で大頭症が見られることから、この遺伝子の量が頭の大きさに影響している可能性があります。
  • ACP6, PRKAB2, CHD1L:
    • その他、神経発達や代謝に関わる遺伝子群が含まれており、これらが複合的に作用して症状を形成すると考えられています（隣接遺伝子症候群）。

発生頻度

比較的頻度が高い（約1/2,000 〜 1/4,000）

希少疾患の中では、比較的頻度が高い部類に入ります。

正確な頻度を特定するのは困難ですが、一般集団における1q21.1微細欠失（および重複）の保因率は、約0.03%（3,000人に1人程度）とする報告があります。

【なぜ「診断されていない人」が多いのか】

この数値に対して、実際に病院で診断されている患者数は少なく感じられるかもしれません。その理由は以下の通りです。

  1. 症状が軽い、または無い: 欠失を持っていても、明らかな障害が出ない（不完全浸透）人が多く存在します。
  2. 検査の壁: 通常の染色体検査（Gバンド法）では見逃される微細な欠失であり、マイクロアレイ検査（CMA）を行わないと発見できません。
    したがって、発達障害や精神疾患を持つ方の中に、未診断のままこの欠失を持っている方が一定数含まれていると考えられています。

臨床的特徴（症状）

1q21.1 deletion (distal) syndromeの最大の特徴は、**「症状の個人差が極めて大きい」**ことです。

重度の心疾患や発達遅滞を持つお子さんもいれば、全く無症状で社会生活を送っている親御さんが、お子さんの検査をきっかけに「自分も欠失を持っていた」と判明することもあります。

主な臨床的特徴は以下の通りです。

1. 神経発達・精神医学的特徴（Neuropsychiatric）

多くの診断例で、何らかの発達や行動の特性が見られます。本疾患は「神経学的感受性遺伝子座（Neuro-susceptibility locus）」の一つとして重要視されています。

  • 発達遅滞・知的障害:
    • 軽度から中等度の発達遅滞や学習障害が見られることがあります。
    • 言葉の遅れや、運動発達の遅れがきっかけで受診することが多いです。
    • ただし、知能が正常範囲（Normal IQ）の方も多数います。
  • 自閉スペクトラム症（ASD）:
    • 社会的コミュニケーションの難しさや、こだわりといったASD特性を持つ頻度が高いです。
  • 統合失調症（Schizophrenia）:
    • 成人期以降、統合失調症を発症するリスクが一般集団よりも高いことが知られています。これは染色体微細欠失の中でも特に1q21.1や22q11.2に見られる特徴です。
  • その他の行動特性:
    • 注意欠陥・多動性障害（ADHD）、不安障害、気分の変動など。

2. 頭部・顔貌の特徴（Craniofacial）

「小頭症」は、重複症候群（大頭症）との対比において重要な特徴です。

  • 小頭症（Microcephaly）:
    • 患者さんの約50%に見られます。著しい小頭症というよりは、成長曲線の下限付近、あるいは-2SD程度の「小さめの頭」であることが多いです。
  • 顔貌:
    • 特異的な顔貌（Dysmorphism）は目立たない（非特異的）ことが多いですが、以下の特徴が報告されています。
    • 前頭部が高い、または広い。
    • 眼球陥凹（目が奥まっている）。
    • 鼻根部が広い、鼻先が丸い。
    • 長い人中（鼻の下が長い）、薄い上唇。
    • これらの特徴は微細であり、家族に似ている範囲内であることも多いです。

3. 先天性心疾患（Cardiac defects）

患者さんの約25〜30%に心疾患が認められます。これはGJA5遺伝子のハプロ不全が関与していると考えられています。

  • 主な疾患:
    • ファロー四徴症（Tetralogy of Fallot）
    • 心室中隔欠損症（VSD）
    • 心房中隔欠損症（ASD）
    • 肺動脈弁狭窄症
  • 重症度は様々で、自然閉鎖するものから手術が必要なものまであります。

4. 眼科的異常

  • 白内障（Cataracts）:
    • 先天性または若年性の白内障が見られることがあります。視力発達に影響するため、早期発見が重要です。
  • その他、斜視や屈折異常（遠視・近視）など。

5. 骨格・その他の合併症

  • 低身長: 全体的に小柄な傾向があります。
  • 骨格: 脊柱側弯症、関節の過伸展（体が柔らかい）、内反足など。
  • 腎・泌尿器: 水腎症や腎奇形が稀に見られます。
  • てんかん: 一部の患者さんでけいれん発作が報告されています。

原因

1番染色体長腕（1q21.1）における約1.35Mbの微細欠失が原因です。

1. 発生機序：NAHR（非アリル間同源組換え）

なぜこの場所ばかりが欠失するのでしょうか？

1q21.1領域には、DNAの並び方がそっくりな「反復配列（LCR）」が、BP3とBP4という場所に配置されています。

精子や卵子が作られる減数分裂の際、このそっくりな配列同士が「間違った相手」とペアを組んでしまい、染色体の組換え（情報の交換）が起こると、エラーが発生します。

  • 一方の染色体では領域が抜け落ちる → 欠失（本疾患）
  • もう一方の染色体では領域が倍になる → 重複（1q21.1重複症候群）

2. 不完全浸透（Incomplete Penetrance）と可変表現性

これが本疾患の遺伝学的な最重要ポイントです。

  • 不完全浸透: 欠失を持っていても、必ずしも病気になるとは限りません。全く健康な保因者もいます。
  • 可変表現性: 同じ欠失を持っている家族間でも、親は「学習障害のみ」で、子は「心疾患と自閉症」といったように、症状の出方が大きく異なります。
  • なぜ起こるのか？:
    • 「セカンドヒット仮説」などが提唱されています。1q21.1の欠失は、脳や心臓の発達における「弱点（感受性）」を作りますが、それだけで発症するとは限らず、他の遺伝子の小さな変異や、環境要因などが組み合わさって初めて症状が出るのではないかと考えられています。

3. 遺伝形式

  • 常染色体顕性（優性）遺伝:
    • 親が欠失を持っている場合、子に遺伝する確率は50%です。
  • De novo（新生突然変異）:
    • 患者さんの約25〜50%は、突然変異（親は正常）で発生します。
  • 家族性（遺伝）:
    • 残りの50%以上は、親（軽症または無症状）からの遺伝です。
    • 親が診断されていないケースが非常に多いため、子が診断された場合、両親の検査を行うと親も同じ欠失を持っていた、ということがよくあります。

診断方法

臨床症状だけでは特徴が乏しいため診断は困難です。発達遅滞や心疾患、小頭症などの精査過程で見つかります。

  • マイクロアレイ染色体検査（CMA）:
    • 1q21.1領域のコピー数変化（CNV）を検出する**ゴールドスタンダード（第一選択）**の検査です。
    • 1.35Mbの典型的な欠失を確認することで確定診断となります。
  • 両親の染色体検査:
    • 本疾患は親からの遺伝である可能性が高いため、遺伝カウンセリングを行った上で、両親の解析（CMAまたはFISH法）を行うことが強く推奨されます。これは、家族内でのリスク評価や、きょうだいの発達を見守る上で重要な情報となります。

治療方法

欠失した染色体を修復する根本的な治療法はありません。

治療は、現れている症状に対する対症療法と、発達を促すための療育的支援、そして将来のリスクを見据えた**サーベイランス（定期検診）**が中心となります。

1. 医療的管理

  • 循環器:
    • 診断時に必ず心エコー検査を行います。心疾患がある場合は、重症度に応じて経過観察や手術を行います。
  • 眼科:
    • 白内障や斜視の有無を確認します。視覚の発達を守るために早期発見が重要です。
  • 神経内科:
    • てんかん発作がある場合は、脳波検査を行い、抗てんかん薬で治療します。

2. 発達・療育的支援

  • 早期療育:
    • 発達の遅れが認められる場合、理学療法（PT）、作業療法（OT）、言語聴覚療法（ST）を早期から開始します。
  • 教育:
    • 学習障害や知的障害の程度に合わせ、個別の支援計画（IEP）を作成し、通級指導教室や特別支援学級などの適切な環境を整えます。
    • 視覚的な支援や、落ち着ける環境作りなど、ASD特性に配慮した関わりが有効です。

3. 精神医学的ケア（長期的な視点）

  • メンタルヘルス:
    • 思春期以降、不安障害や統合失調症などの精神疾患のリスクが高まる可能性があります。
    • ご家族や周囲がこのリスク（遺伝的素因）を知っておくことで、「様子がおかしいな」と思った時に早期に専門医に相談し、早期介入につなげることができます。過度に恐れる必要はありませんが、心の健康に注意を払うことが大切です。

4. 遺伝カウンセリング

  • 親が「自分も同じ欠失を持っている」と知った時、罪悪感を感じてしまうことがありますが、これは誰のせいでもない自然な遺伝学的現象です。
  • 親が無症状であれば、子どもの予後も比較的良好である可能性を示唆する材料にもなり得ます（必ずしもそうとは限りませんが）。
  • 正確な遺伝学的情報に基づき、家族全体をサポートするカウンセリングが不可欠です。

まとめ

1q21.1 deletion (distal) syndromeは、1番染色体の一部が欠けることで生じる先天性の体質です。

この疾患は、「人によって症状が全く違う」という不思議な特徴を持っています。心臓の病気や発達の遅れがあるお子さんもいれば、同じ欠失を持っていても全く気づかずに大人になっている人もいます。

この診断は、お子さんの「苦手さ」の理由を説明するひとつですが、お子さんの未来をすべて決定づけるものではありません。

大切なのは、心臓や目などの身体的なチェックを定期的に行い、発達の凸凹に合わせたサポート（療育）を行うことです。

また、将来的なメンタルヘルスのケアについても、あらかじめリスクを知っておくことで、何かあった時に素早く対応できる「お守り」になります。

ご家族だけで悩まず、医師やカウンセラー、療育スタッフとチームを組み、お子さんの個性豊かな成長を見守っていきましょう。

参考文献

  • Mefford, H.C., et al. (2008). Recurrent rearrangements of chromosome 1q21.1 and variable pediatric phenotypes. New England Journal of Medicine.
    • (※1q21.1領域の再発性微細欠失・重複を発見し、心疾患、小頭症、発達遅滞、および精神疾患との関連を大規模に解析した、本疾患の概念を確立した記念碑的な論文。)
  • Bernier, R., et al. (2016). Clinical phenotype of the recurrent 1q21.1 copy-number variant. Genetics in Medicine.
    • (※1q21.1欠失および重複を持つ多数の患者（ASDや発達遅滞患者）を調査し、身体的特徴（小頭症・大頭症など）や精神医学的特徴を詳細に比較・定義した研究。)
  • GeneReviews® [Internet]: 1q21.1 Microdeletion. Initial Posting: February 24, 2011; Last Update: August 20, 2020. Authors: Rosenfeld JA, et al.
    • (※本疾患の診断、臨床的特徴、管理、遺伝カウンセリングに関する最も信頼できる包括的なガイドライン。TAR症候群との鑑別についても詳述。)
  • Soemedi, R., et al. (2012). Phenotype-specific effect of chromosome 1q21.1 rearrangements and GJA5 duplications in 2436 congenital heart disease patients.
    • (※先天性心疾患患者における1q21.1 CNVの頻度を調査し、GJA5遺伝子がファロー四徴症などの心血管異常に強く関与していることを示した研究。)
  • Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 1q21.1 microdeletions (2019).
    • (※患者家族向けに、症状や生活上のアドバイス、不完全浸透の概念などを平易にまとめたガイドブック。)
  • ClinGen Dosage Sensitivity Curation: GJA5, BCL9.
    • (※各遺伝子のハプロ不全（欠失）が疾患を引き起こすことの科学的根拠評価。)

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