別名・関連疾患名
- 1q21.1近位重複症候群
- 1q21.1近位微細重複（Proximal 1q21.1 microduplication）
- 1q21.1重複（TAR領域）（1q21.1 duplication, TAR region）
- 1q21.1コピー数変異（近位重複）（1q21.1 copy number variant, proximal duplication）
- 関連：TAR症候群（Thrombocytopenia-Absent Radius syndrome）
- ※本疾患と同じ領域が「欠失」するとTAR症候群の発症要因となりますが、本疾患は「重複」です。
- 関連：1q21.1重複症候群（遠位型）（1q21.1 duplication (distal) syndrome）
- ※通常「1q21.1重複症候群」と言うと、症状がより顕著な「遠位型」を指すことが多いため、厳密な区別が必要です。
対象染色体領域
1番染色体 長腕（q）21.1領域（近位領域：BP2-BP3）
本疾患は、ヒトの1番染色体の長腕（qアーム）にある「21.1」と呼ばれるバンド領域のうち、**「近位（Proximal）」**と呼ばれる特定の区間（ブレイクポイント2からブレイクポイント3の間）において、DNA配列の一部が重複（コピー数が通常の2本から3本に増加）することによって生じます。
【ゲノム上の詳細と「TAR領域」】
1番染色体の1q21.1領域は、構造的に非常に複雑で、類似した配列（LCR）が繰り返し存在するため、コピー数の変化（欠失や重複）が起こりやすい「ホットスポット」です。
この領域は、さらに2つの主要な区間に分けられます。
- 近位領域（BP2-BP3）：本疾患の対象
- 約200kb〜500kb程度の比較的小さな領域です。
- この領域が「欠失」すると、血液や骨の難病である「TAR症候群」のリスク因子となります。本疾患はその逆の「重複」です。
- 遠位領域（BP3-BP4）：別の疾患
- 約1.35Mbの大きな領域です。
- ここが重複すると「大頭症」や「統合失調症リスク」を伴う、いわゆる「1q21.1重複症候群（遠位型）」となります。
【含まれる重要な遺伝子】
近位領域（BP2-BP3）には、以下の重要な遺伝子が含まれており、これらが3コピーになることで影響が出ると考えられています（ただし、遺伝子量効果の影響は欠失ほど大きくない場合が多いです）。
- RBM8A (RNA Binding Motif Protein 8A):
- 細胞内でメッセンジャーRNA（mRNA）の品質管理や輸送を行う「エクソンジャンクション複合体（EJC）」の構成成分を作る遺伝子です。
- 欠失（量が減る）の場合の影響は甚大（血小板減少など）ですが、重複（量が増える）の場合の生物学的影響については、現在も研究が進められています。
- PEX11B (Peroxisomal Biogenesis Factor 11 Beta):
- 細胞内の代謝に関わるペルオキシソームの形成に関与します。
- ITGA10 (Integrin Subunit Alpha 10):
- 軟骨などの結合組織に関与します。
発生頻度
比較的高いが、正確な頻度は不明
正確な発生頻度は確立されていません。
しかし、大規模なゲノム解析の研究データによると、一般集団（健常者コントロール群）の中にも、この「1q21.1近位重複」を持っている人が一定数（数千人に1人程度）存在することが分かっています。
臨床現場では、発達遅滞などの検査を行った際に見つかることもあれば、全く別の理由で検査を受けた際や、親の検査で「偶然見つかる」ことも多いため、潜在的な頻度は希少疾患の中では高い部類に入ると考えられます。
臨床的特徴（症状）
1q21.1 duplication (proximal) syndromeの臨床的特徴を一言で表すと、**「表現型が非常に多様で、無症状（良性）のことも多い」**ということです。
「遠位型（Distal）」の重複が大頭症や精神疾患リスクと比較的強く関連するのに対し、「近位型（Proximal）」の影響はよりマイルド、あるいは不明確な場合が多いです。
1. 不完全浸透（Incomplete Penetrance）
この疾患の最も重要な特徴です。
重複を持っていても、明らかな医学的問題を抱えず、健康に社会生活を送っている人（主に親御さん）が多数存在します。
これを「不完全浸透」と呼びます。したがって、検査でこの重複が見つかったとしても、必ずしも「病気」としての症状が出るとは限りません。
2. 報告されている関連症状
症状が出る場合、以下のような特徴が報告されていますが、これらが「重複だけが原因」なのか、それとも「他の遺伝的要因や環境要因が組み合わさった結果」なのかは、個々のケースで慎重に判断する必要があります。
- 神経発達・精神医学的特徴:
- 軽度の発達遅滞: 言葉の遅れや、運動発達のゆっくりさ。
- 学習障害: 知的障害はないか軽度（境界域）で、特定の学習分野に苦手さがある場合。
- 行動特性: 自閉スペクトラム症（ASD）や注意欠陥・多動性障害（ADHD）、不安障害などの特性を持つ頻度が、一般集団よりやや高い可能性があります。
- ※遠位重複に見られるような「統合失調症」との強い関連は、近位重複では明確には指摘されていません。
- 身体的特徴:
- 特異的な顔貌（Dysmorphism）はほとんどありません。詳細な観察で、眼間開離や広い額などが報告されることがありますが、家族に似ている範囲内であることが多いです。
- 頭囲: 遠位重複のような顕著な大頭症は一般的ではありません。頭囲は正常範囲、あるいは多様です。
- その他の合併症（頻度は低い・関連性不明確）:
- 一部の症例で、心疾患や骨格異常などが報告されていますが、偶然の合併である可能性も否定できません。
3. TAR症候群との関係
重要: 本疾患（重複）を持っている人が、TAR症候群（腕の骨の欠損など）を発症することは、基本的にはありません。
TAR症候群は、この領域が「欠失（RBM8Aが減る）」した場合に関連する疾患だからです。重複（RBM8Aが増える）では、骨や血液の形成異常は通常起こりません。
原因
1番染色体長腕近位（1q21.1 BP2-BP3）における微細重複が原因です。
1. 発生機序：NAHR（非アリル間同源組換え）
1q21.1領域には、DNA配列がそっくりな「反復配列（LCR）」が、BP2とBP3という場所に配置されています。
精子や卵子が作られる減数分裂の際、染色体の組換えエラーが起こりやすくなっています。
- 一方の染色体で領域が抜け落ちる（欠失）と同時に、**もう一方の染色体では領域が倍に増える（重複）**という現象が起こります。
- つまり、1q21.1近位欠失（TAR症候群の素因）が発生するメカニズムの「副産物」として、この重複も発生していると考えられます。
2. 遺伝子量効果（Gene Dosage Effect）
遺伝子が3コピーになることで、過剰なタンパク質が作られます（トリプロセンシティ）。
しかし、この近位領域に含まれるRBM8Aなどの遺伝子は、過剰になっても細胞機能への悪影響が少ないか、あるいは生体がうまく調節して適応できている可能性があります。これが、無症状の人が多い理由の一つと推測されています。
3. 遺伝形式
- 常染色体顕性（優性）遺伝の形式をとりますが、不完全浸透です。
- 親が重複を持っている場合、子に遺伝する確率は50%です。
- 家族性（遺伝）の頻度が極めて高い:
- 本疾患（近位重複）は、突然変異（De novo）で発生することもありますが、**「親からの遺伝」**であるケースが非常に多いです。
- 親自身は健康で症状がないため、子どもが検査を受けるまで気づかれていなかった、というパターンが典型的です。
診断方法
臨床症状（外見や特定の症状）だけで診断することは不可能です。
発達の遅れやASDなどの精査過程でマイクロアレイ検査を行い、「偶然見つかる」あるいは「リスク因子として検出される」ことが一般的です。
- マイクロアレイ染色体検査（CMA）:
- ゲノム全体のコピー数変化を調べるゴールドスタンダードです。
- 1q21.1領域のコピー数増加を検出し、その位置が「近位（BP2-BP3）」なのか「遠位（BP3-BP4）」なのかを正確に区別します。この区別は予後予測において非常に重要です。
- 両親の解析（Parental Testing）:
- お子さんにこの重複が見つかった場合、両親の検査が強く推奨されます。
- もし親（特に健康な親）も同じ重複を持っていた場合、その重複の病原性は低い（良性、または症状が出にくい）と判断する材料になります。
- これは、ご家族の不安を軽減し、将来の見通しを立てる上で非常に有益な情報です。
治療方法
過剰な染色体領域を取り除く治療法はありません。また、無症状であれば治療の必要もありません。
症状がある場合のみ、それに応じたサポートを行います。
1. 症状に応じた支援（対症療法）
- 発達支援:
- 言葉の遅れや学習の苦手さがある場合は、療育（ST/OT）や学習支援など、一般的な発達障害に対するアプローチと同様の支援を行います。
- 環境調整:
- ASD特性や不安の強さがある場合は、本人が安心して過ごせる環境作りや心理的サポートを行います。
2. 健康管理
- 特別な医学的サーベイランス（定期的な心エコーや血液検査など）は、症状がない限り通常は推奨されません。
- 一般的な定期健診（乳幼児健診など）で、成長や発達を確認していくことで十分な場合がほとんどです。
3. 遺伝カウンセリング
- 最も重要な「ケア」です。
- 診断結果の解釈：「この重複が見つかったからといって、全ての問題の原因とは限らない」という、遺伝学的検査の限界（VOUS：臨床的意義不明な変異としての側面）を理解することが大切です。
- 罪悪感の軽減: 親から遺伝したと分かった時、親御さんは責任を感じがちです。しかし、これは誰のせいでもない自然な現象であり、多くの人が何らかの遺伝的変異を持っています。健康な親から受け継がれたということは、お子さんも同様に健康に育つ可能性が高いという「良いニュース」として捉えることもできます。
- 次子のリスク評価や、きょうだいへの対応についても相談します。
まとめ
1q21.1 duplication (proximal) syndromeは、1番染色体のごく一部が増えることで生じる体質です。
この診断名を聞くと驚かれるかもしれませんが、実はこの重複を持っていても、全く症状がなく、健康に社会で活躍している人がたくさんいます。
もし、お子さんに発達のゆっくりさや、こだわりの強さなどがあり、検査の結果この重複が見つかったとしても、それが全ての原因とは限りません。あくまで「その子の個性を形作る要素のひとつ」が見つかった、と考えてみてください。
「遠位型」と呼ばれる別のタイプとは異なり、重い病気のリスクが高いわけではありません。
大切なのは、遺伝子の検査結果そのものよりも、今目の前にいるお子さんの「得意なこと」や「困っていること」に目を向け、必要なサポート（療育や環境調整）を行っていくことです。
ご家族だけで悩まず、遺伝カウンセラーや医師とよく話し合い、正しい知識を持って、お子さんの成長を見守っていきましょう。
参考文献
- Mefford, H.C., et al. (2008). Recurrent rearrangements of chromosome 1q21.1 and variable pediatric phenotypes. New England Journal of Medicine.
- (※1q21.1領域の再発性微細欠失・重複（近位・遠位含む）を発見し、臨床症状との関連を大規模に解析した、本疾患の基礎となる最重要論文。)
- Rosenfeld, J.A., et al. (2012). Proximal microdeletions and microduplications of 1q21.1 contribute to variable abnormal phenotypes. European Journal of Human Genetics.
- (※近位1q21.1重複を持つ患者の臨床像を詳細に解析し、遠位型とは異なる表現型（あるいは無症状が多いこと）や、不完全浸透について検証した重要文献。)
- Brunetti-Pierri, N., et al. (2008). Recurrent reciprocal 1q21.1 deletions and duplications associated with microcephaly or macrocephaly and developmental and behavioral abnormalities. Nature Genetics.
- (※遠位重複が大頭症に関連するのに対し、近位重複の影響は異なることを示唆する比較研究。)
- D’Angelo, C.S., et al. (2016). 1q21.1 microduplication: a rare copy number variant in patients with intellectual disability and/or congenital anomalies?
- (※知的障害患者における1q21.1重複の頻度と臨床的意義を検討し、家族性遺伝の多さや表現型の多様性を報告した論文。)
- Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 1q21.1 microduplications (2019).
- (※患者家族向けに、近位型と遠位型の違い、症状の幅、不完全浸透の概念などを平易にまとめたガイドブック。)
- ClinGen Dosage Sensitivity Curation: RBM8A.
- (※RBM8A遺伝子のトリプロセンシティ（重複による病原性）に関する科学的根拠評価。現時点では重複による重篤な病原性の証拠は限定的とされている。)
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