22q11.2 duplication syndrome (proximal, A-D)

Posted on 2026年 1月 21日

別名・関連疾患名

  • 22q11.2重複症候群（近位型・典型例）
  • 22q11.2微細重複症候群（22q11.2 microduplication syndrome）
  • 22q11.2トリソミー（Trisomy 22q11.2）
  • 22q11.2コピー数変異（重複）（22q11.2 copy number variant, duplication）
  • 関連：22q11.2欠失症候群（22q11.2 deletion syndrome / DiGeorge syndrome）
    • ※本疾患は、ディジョージ症候群の原因領域（近位A-D）が重複する「対（つい）」となる疾患です。

※疾患名の定義について：

22q11.2重複症候群には、欠失症候群と同様に、領域の広さや場所によっていくつかのタイプがあります。

本記事で解説する**「Proximal（近位）, A-D」**タイプは、ディジョージ症候群の欠失範囲（典型的には3Mb）とぴったり一致する領域が重複している、最も代表的なタイプです。

対象染色体領域

22番染色体 長腕（q）11.2領域（近位領域：LCR22-AからLCR22-Dまで）

本疾患は、ヒトの22番染色体の長腕（qアーム）にある「11.2」と呼ばれるバンド領域において、LCR22-AからLCR22-Dまでの約3メガベース（Mb）のDNA配列が重複（コピー数が通常の2本から3本に増加）することによって生じます。

【ゲノム上の詳細と「相反（Reciprocal）関係」】

22q11.2領域には、**LCR（Low Copy Repeats）**と呼ばれる、DNA配列が互いによく似たブロックが、A、B、C、D…と順に並んでいます。

  • 欠失症候群（Deletion）： LCR-AとLCR-Dの間が「抜け落ちる」と、有名な22q11.2欠失症候群（ディジョージ症候群）になります。
  • 重複症候群（Duplication）： LCR-AとLCR-Dの間が「倍になる（増える）」と、本疾患になります。

つまり、この二つの疾患は、同じ場所で起きた「マイナス（欠失）」と「プラス（重複）」という、鏡合わせのような関係（相反関係）にあります。

【含まれる重要な遺伝子】

この約3Mbの領域には、30〜40個以上の遺伝子が含まれています。

  • TBX1 (T-Box Transcription Factor 1):
    • 最も重要な責任遺伝子です。
    • 胎児期の咽頭弓（顔や心臓の元）の発達を指揮する遺伝子です。
    • 欠失症候群では、この遺伝子が不足することで重篤な心疾患や免疫不全が起きます。
    • 一方、重複症候群では、この遺伝子が過剰（トリプロセンシティ）になることで、発達のバランスに微細な影響を与えると考えられています。興味深いことに、TBX1は多すぎても少なすぎても、口蓋（口の中の天井）の発達などに似たような悪影響を及ぼすことがあります。

発生頻度

比較的高い（約1/700 〜 1/1,000の可能性あり）

正確な発生頻度を特定することは困難ですが、近年の研究では、欠失症候群（ディジョージ症候群）と同程度、あるいはそれ以上に頻度が高い可能性が示唆されています。

しかし、臨床現場で診断される数は、欠失症候群に比べて圧倒的に少ないです。その理由は以下の通りです。

  1. 症状がマイルド: 欠失症候群のような、生命に関わる重篤な心疾患や免疫不全を伴うことが少なく、特徴的な顔貌も目立たないため、医療機関を受診しないケースが多いです。
  2. 不完全浸透: 重複を持っていても、全く症状が出ない（健常な）人が多数存在します。
  3. 検査の普及: マイクロアレイ染色体検査（CMA）が行われない限り診断できないため、発達遅滞の検査などで「偶然」見つかるケースが大半です。

臨床的特徴（症状）

22q11.2 duplication syndrome (proximal, A-D) の症状は、**「極めて多様」であり、「欠失症候群よりも軽度」**であることが一般的です。

最も主な症状は、身体的な病気よりも、発達や行動の特性に現れる傾向があります。

1. 不完全浸透（Incomplete Penetrance）と家族性

本疾患の最大の特徴です。

  • 無症状の保因者:
    • 親御さんがこの重複を持っていても、全く健康で、通常の社会生活を送っているケースが非常に多いです。
    • 「子どもに発達の遅れがあり検査をしたら、健康だと思っていた親も同じ重複を持っていた」というパターンが、本疾患の診断において最もよくあるシナリオです。

2. 神経発達・認知機能

診断される患者さんの多くは、何らかの発達の遅れを主訴（受診理由）としています。

  • 発達遅滞（DD）:
    • 言葉の遅れ（Speech delay）が最も一般的です。
    • 運動発達（歩行開始など）の遅れも見られますが、多くは軽度です。
  • 知的障害（ID）:
    • 軽度から中等度の知的障害が見られることがありますが、知能は正常範囲（Normal IQ）であることも珍しくありません。
    • 学習障害（LD）として、読み書きや計算に特異的な苦手さを持つ場合もあります。
  • 筋緊張低下（Hypotonia）:
    • 乳幼児期に体が柔らかく、姿勢保持が苦手な状態が見られます。これが運動発達の遅れにつながることがあります。

3. 行動・精神面の特性

  • 行動特性:
    • 注意欠陥・多動性障害（ADHD）、自閉スペクトラム症（ASD）、反抗挑戦性障害などの特性を持つ頻度が高いと報告されています。
    • 不安の強さや、対人関係の不器用さが見られることもあります。
  • 精神疾患リスク:
    • 欠失症候群では統合失調症のリスクが高いことが知られていますが、重複症候群においてそのリスクがどの程度あるかは、まだ明確な結論が出ていません。しかし、一部の研究では精神疾患への感受性が高まる可能性が示唆されており、メンタルヘルスのケアは重要です。

4. 身体的特徴（欠失症候群との対比）

欠失症候群（ディジョージ症候群）と似た症状が出ることもあれば、逆の症状が出ることもあります。

  • 顔貌:
    • 眼間開離（目が離れている）、広い鼻根部、高い眉毛、耳の異常など。
    • しかし、これらは非常に軽微で、「親に似ている」範囲内であることがほとんどです。
  • 口蓋・咽頭:
    • 粘膜下口蓋裂や口蓋咽頭機能不全（鼻声、ミルクの鼻への逆流）が見られることがあります。
    • 頻度は欠失症候群より低いですが、言葉の発達に影響するため注意が必要です。
  • 聴覚:
    • 難聴（伝音性・感音性）や耳の奇形（耳介低形成など）が見られることがあります。
  • 心疾患:
    • 心室中隔欠損症（VSD）などの心疾患が見られることがありますが、欠失症候群のような重篤な円錐動脈幹異常（ファロー四徴症など）の頻度は低いです。
  • 成長:
    • 欠失症候群では低身長が多いですが、重複症候群では**発育不全（Failure to thrive）が見られることもあれば、逆に過成長（高身長）**が見られることもあり、一定しません。

原因

22番染色体長腕近位（22q11.2 A-D領域）における微細重複が原因です。

1. 発生機序：NAHR（非アリル間同源組換え）

この領域には、DNA配列がそっくりな「LCR（Low Copy Repeats）」ブロック（A, B, C, D…）が並んでいます。

精子や卵子が作られる減数分裂の際、本来ペアになるべき場所がずれ、LCR-AとLCR-Dの間で誤って組換え（ミスマッチ）が起こります。

  • その結果、染色体の一部が「抜け落ちる（欠失）」細胞と、「倍になる（重複）」細胞が同時に生まれます。
  • これが、22q11.2欠失症候群と重複症候群が表裏一体の関係にある理由です。

2. 遺伝子量効果（Gene Dosage Effect）

遺伝子が3コピーになることで、過剰なタンパク質が作られます（トリプロセンシティ）。

  • TBX1遺伝子の過剰:
    • TBX1は、胎児期の組織形成において、量が多すぎても少なすぎても発達のバランスを崩すことが分かっています。
    • 重複の場合、この遺伝子量の変化に対する感受性が人によって異なるため、「症状が出る人」と「出ない人」の差（不完全浸透）が生まれると考えられています。

3. 遺伝形式：家族性の頻度が極めて高い

  • 家族性（Inherited）：
    • 本疾患は、**親からの遺伝である確率が非常に高い（約70%以上）**と言われています。
    • 欠失症候群の多くが「突然変異」であるのに対し、重複症候群の多くは「親からの遺伝」です。
    • これは、親が重複を持っていても健康で、子どもを持つ能力（妊孕性）に問題がないため、世代を超えて受け継がれやすいからです。
  • 常染色体顕性（優性）遺伝:
    • 親が重複を持っている場合、性別に関わらず50%の確率で子に遺伝します。

診断方法

臨床症状（顔貌や軽度の発達遅滞）だけでは特徴がつかみにくく、診断は困難です。発達検査や心疾患の精査などの過程で遺伝学的検査が行われ、発見されます。

  • マイクロアレイ染色体検査（CMA）:
    • 本症候群の診断における**ゴールドスタンダード（第一選択）**の検査です。
    • 22q11.2領域のコピー数増加を検出し、その範囲が典型的な「A-D（3Mb）」であることを特定できます。
    • 従来のFISH法でも、プローブがTUPLE1（LCR A-B間）に設定されているため重複を検出可能ですが、欠失の検出を主目的としていることが多く、重複は見逃される（あるいは重要視されない）こともありました。現在はCMAが主流です。
  • 両親の解析（Parental Testing）:
    • お子さんにこの重複が見つかった場合、両親の検査が強く推奨されます。
    • 親も同じ重複を持っている場合、その親の健康状態や発達歴は、お子さんの将来を予測する上で非常に重要な参考情報になります。親が健康であれば、お子さんも重篤な状態にはならない可能性が高いと推測できます。

治療方法

過剰な染色体領域を取り除く治療法はありません。また、無症状であれば治療の必要もありません。

症状がある場合のみ、それに応じた対症療法と療育的支援を行います。

1. 発達・療育的支援

  • 早期療育:
    • 言葉の遅れや筋緊張低下がある場合、理学療法（PT）、作業療法（OT）、言語聴覚療法（ST）を活用します。
  • 個別の教育支援:
    • 知的障害がなくても、ADHDや学習障害の傾向がある場合は、学校での環境調整や個別の学習支援（通級指導など）を行います。
    • 視覚的な情報処理が得意な場合が多いため、視覚支援を取り入れた学習方法が有効です。

2. 健康管理・サーベイランス

  • 診断時のチェック:
    • 診断がついた時点で、念のため心エコー検査、聴力検査、口蓋の診察（粘膜下口蓋裂の有無）、腎エコー検査などを行い、隠れた合併症がないか確認します。
    • これらに問題がなければ、基本的には通常の定期健診で成長を見守ることで十分です。
    • 欠失症候群のような、厳密なカルシウム管理や免疫管理は通常不要です。

3. 遺伝カウンセリング

  • 最も重要なケアの一つです。
  • 診断名の整理: 「22q11.2」と聞くと、ネット検索で出てくる「欠失症候群（ディジョージ症候群）」の重い症状と混同してしまいがちです。「重複」は全く別の状態であり、予後も一般的に良好であることを正しく理解する必要があります。
  • 「親からの遺伝」への理解: 親御さんが自分を責めないようにケアすることが大切です。健康な親から受け継がれたという事実は、むしろ「良性な変化である可能性」を示唆する安心材料でもあります。
  • きょうだいへの影響や、次子のリスクについても相談します。

まとめ

22q11.2 duplication syndrome (proximal, A-D) は、22番染色体の一部が増えることで生じる体質です。

この疾患の大きな特徴は、「欠失症候群（ディジョージ症候群）」とは逆の変化であること、そして「症状の個人差がとても大きい」ことです。

重複を持っていても、全く症状がなく、検査を受けるまで気づかずに社会で活躍している親御さんがたくさんいらっしゃいます。

もし、お子さんに言葉の遅れや、落ち着きのなさなどがあり、検査の結果この重複が見つかったとしても、それが「将来ずっと続く重い障害」を意味するわけではありません。

多くの場合、身体的な健康状態は良好で、特別な医療処置が必要になることは稀です。

言葉の練習や、学習のサポートなど、その時のお子さんの困り感に合わせた療育を行えば、お子さんはその子なりのペースで着実に成長していきます。

「親から遺伝した」ということも、過度に恐れる必要はありません。

遺伝カウンセラーや医師とよく話し合い、正しい知識を持って、お子さんの個性豊かな成長を温かく見守っていきましょう。

参考文献

  • Wentzel, C., et al. (2008). 22q11.2 duplication syndrome: elevated rate of de novo events and no evidence for paternal origin bias.
    • (※22q11.2重複症候群の発生起源（de novoか家族性か）や頻度について解析した研究。)
  • Portnoï, M.F. et al. (2009). 22q11.2 duplication syndrome: two new familial cases with some overlapping features with DiGeorge/velocardiofacial syndromes.
    • (※家族性の22q11.2重複症例を報告し、欠失症候群と一部重複する症状（口蓋裂など）や、不完全浸透について考察した文献。)
  • Ensenauer, R.E., et al. (2003). Microduplication 22q11.2, an emerging syndrome: clinical, cytogenetic, and molecular analysis of thirteen patients. American Journal of Human Genetics.
    • (※22q11.2重複症候群を新たな疾患概念として確立し、臨床的特徴（発達遅滞、軽度の異形性など）を詳細に定義した記念碑的な論文。)
  • Van Campenhout, S., et al. (2012). Microduplication 22q11.2: a description of the clinical, developmental and behavioral characteristics.
    • (※22q11.2重複を持つ小児の行動特性（ADHD、ASDなど）や発達プロフィールに焦点を当てた研究。)
  • Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 22q11.2 microduplications (2018).
    • (※患者家族向けに、欠失との違い、症状の幅広さ、親が保因者である場合の考え方、学習支援などを平易にまとめたガイドブック。)
  • GeneReviews® [Internet]: 22q11.2 Duplication Syndrome. Initial Posting: November 17, 2009; Last Update: March 17, 2016. Authors: Hassed S, et al.
    • (※本疾患の診断、臨床的特徴、管理、遺伝カウンセリングに関する包括的なガイドライン。)

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