2q31.1 duplication syndrome

Posted on 2026年 1月 21日

別名・関連疾患名

  • 2q31.1重複症候群
  • 2q31.1微細重複症候群（2q31.1 microduplication syndrome）
  • 2q31.1トリソミー（Trisomy 2q31.1）
  • 裂手裂足症5型（Split hand/foot malformation type 5; SHFM5）
    • ※この領域の重複が、特定の手足の形態異常（裂手・裂足）の原因となるため、この病名で呼ばれることがあります。
  • HOXD遺伝子群重複症候群（HOXD cluster duplication syndrome）
  • 関連：2q31.1欠失症候群（2q31.1 deletion syndrome）
    • ※同じ領域が「欠失」する疾患です。こちらも手足の異常を伴いますが、重複とは異なる特徴を示します。

対象染色体領域

2番染色体 長腕（q）31.1領域

本疾患は、ヒトの2番染色体の長腕（qアーム）の中間付近にある「31.1」と呼ばれるバンド領域において、DNA配列の一部が重複（コピー数が通常の2本から3本に増加）することによって生じます。

【ゲノム上の詳細と最重要遺伝子：HOXDクラスター】

2q31.1領域の重複は、遺伝学的に非常に興味深い特徴を持っています。

この領域には、動物の体の形（ボディプラン）を決めるための最も重要な遺伝子グループの一つである**「HOX（ホボックス）遺伝子群」**が含まれています。

  • HOXD gene cluster (HOXD1 〜 HOXD13):
    • 本症候群の症状形成における「主役」です。
    • HOX遺伝子は、胎児期に「体のどこから手足を生やすか」「指を何本にするか」「指の形をどうするか」という指令を出す、いわば身体の設計図の監督役です。
    • 特にHOXD13などの遺伝子は、手足の指の形成に不可欠です。
    • 遺伝子量効果（Gene Dosage Effect）: 通常2コピーで完璧なバランスで作られる手足ですが、これが3コピー（重複）になることで、設計図の指示が過剰になり、「多指症（指が多い）」や「合指症（指がくっつく）」、**「裂手・裂足（指が欠損しV字型になる）」**といった複雑な形態異常を引き起こします。
  • EVX2 (Even-Skipped Homeobox 2):
    • HOXD遺伝子群のすぐ隣にあり、同様に四肢の発生に関わります。
  • DLX1 / DLX2:
    • 脳（特に前脳）の発達や顔面の形成に関与しており、重複範囲が広い場合、知的障害や顔貌の特徴に影響を与えている可能性があります。
  • CHRNA1 (Cholinergic Receptor Nicotinic Alpha 1 Subunit):
    • 筋肉の動きに関わる神経伝達物質の受容体です。

発生頻度

極めて稀（Ultra-rare）

正確な発生頻度は確立されていません。

世界的な医学文献における詳細な症例報告数は、数十例程度にとどまります。

しかし、「原因不明の手足の異常」として整形外科で治療を受けている患者さんの中に、染色体検査が行われていない未診断例が含まれている可能性が高く、実際の頻度はもう少し高いと推測されます。

男女差はなく、性別に関係なく発生します。

臨床的特徴（症状）

2q31.1 duplication syndromeの最大の特徴は、**「四肢（手足）の形態異常」**です。

他の多くの染色体微細重複症候群では「見た目では分からない」ことが多いのに対し、本疾患は出生時に手足の特徴で気づかれることがよくあります。

また、神経発達への影響も認められます。

1. 四肢の形態異常（Limb Malformations）

ほぼ全ての患者さん（報告によっては100%近く）に、何らかの手足の特徴が見られます。症状の出方は非常に多様で、左右で異なることもあります。

  • 裂手・裂足（Split hand/foot malformation; SHFM）：
    • 手や足の中央の指（中指など）が欠損し、深い切れ込みが入ってV字型（ロブスターの爪のような形）になる状態です。医学的には「SHFM5」というタイプに分類されます。
  • 多指症（Polydactyly）：
    • 指の本数が多い状態です。親指側に多い（軸前性）場合や、小指側に多い（軸後性）場合があります。HOXD13の重複でよく見られる特徴です。
  • 合指症（Syndactyly）：
    • 隣り合う指同士が皮膚や骨でくっついている状態です。第3指と第4指の間などでよく見られます。
  • 合多指症（Synpolydactyly）：
    • 多指症と合指症が合併した複雑な形態です。
  • 指の短縮・形成不全：
    • 指が短い（短指症）、指の関節が一つ足りない、親指の付け根が長い（Triphalangeal thumb）などの特徴が見られます。
  • 手首・足首の骨の異常：
    • 手根骨や足根骨の融合や変形が見られることがあります。

2. 神経発達・認知機能

手足の異常に隠れがちですが、発達面へのサポートも重要です。

  • 知的障害（ID） / 発達遅滞（DD）：
    • 軽度から中等度の知的障害を伴うことが多いです。
    • 重複の範囲が狭く、HOXD遺伝子群のみに限局している場合（四肢異常のみ）は、知能は正常範囲（Normal IQ）であることもあります。
    • 逆に、重複範囲が広く、脳の発達に関わる他の遺伝子（DLX1/2など）を含む場合は、知的障害が重くなる傾向があります。
  • 言語発達遅滞：
    • 言葉の出始めが遅い傾向があります。
  • 筋緊張低下（Hypotonia）：
    • 乳幼児期に体が柔らかく、運動発達（歩行開始など）が遅れることがあります。足の形態異常も歩行の遅れに影響します。

3. 特徴的な顔貌（Craniofacial features）

「特異的」というほど目立つものではありませんが、いくつかの共通した特徴が報告されています。

  • 小頭症（Microcephaly）： 頭が小さい傾向があります。
  • 耳の特徴： 耳の位置が低い（低位付着耳）、耳介の変形、小耳症。
  • 目の特徴： 眼間開離（目が離れている）、眼瞼裂狭小。
  • 口の特徴： 薄い上唇、小顎症（あごが小さい）。
  • 口蓋裂や口唇裂の合併も稀に報告されています。

4. 骨格・成長

  • 低身長：
    • 著しい低身長（Short stature）が見られることがあります。
  • その他の骨格異常：
    • 脊柱側弯症、胸郭の変形、橈尺骨（腕の骨）の異常などが稀に見られます。

5. その他の合併症

内臓奇形の合併率は比較的低いですが、以下の報告があります。

  • 眼科： 斜視、眼振、白内障。
  • 神経系： てんかん発作、脳梁欠損などの脳構造異常。
  • 心疾患・腎疾患： 頻度は低いですが、心室中隔欠損症などが報告されています。

原因

2番染色体長腕（2q31.1）における微細重複が原因です。

1. HOX遺伝子のトリプロセンシティ（過剰発現）

発生生物学において、HOX遺伝子は「モルフォゲン（形態形成因子）」として働きます。

胎児の手足が作られる際、細胞内のHOXDタンパク質の濃度勾配（濃いか薄いか）によって、「ここは親指」「ここは小指」という運命が決まります。

  • 重複の影響:
    • 遺伝子が3コピーになることで、この濃度のバランスが崩れます。
    • 指を作る指令が過剰に出すぎて「多指症」になったり、指を分離する指令がうまくいかずに「合指症」や「裂手」になったりします。
    • このように、遺伝子の量が多すぎることが形態異常の直接的な原因となります。

2. 発生機序

  • De novo（新生突然変異）：
    • 多くのケースは、両親からの遺伝ではなく、受精の過程で偶然生じた突然変異です。
  • 家族性（Inherited）：
    • 本疾患では、**「親からの遺伝」**も報告されています。
    • 親が同じ重複を持っていても、症状の出方が異なる（親は軽い合指症だけ、子は重い裂手裂足症など）ことがあります。
    • これを**「可変表現性（Variable Expressivity）」や「不完全浸透」**と呼びます。
    • 親が重複を持っている場合、子へ遺伝する確率は50%です。

診断方法

出生時に特徴的な手足の異常（裂手、多指など）がある場合に疑われますが、確定診断には遺伝学的検査が必要です。

  • マイクロアレイ染色体検査（CMA）：
    • 本症候群の診断における**ゴールドスタンダード（第一選択）**の検査です。
    • 2q31.1領域のコピー数増加を検出し、その正確なサイズと、HOXD遺伝子群が含まれているかを特定できます。
    • レントゲン検査と合わせて、遺伝子型と表現型（骨の形）の関連を評価します。
  • レントゲン検査（X-ray）：
    • 手足の骨の構造を詳細に確認します。
    • 指の数だけでなく、中手骨や手根骨の融合や欠損など、外見からは分からない骨の異常を評価し、手術計画に役立てます。
  • 両親の解析（Parental Testing）：
    • お子さんに重複が見つかった場合、両親の検査を行うことが推奨されます。
    • 親の手足に軽微な特徴がないかを確認するとともに、次子のリスク評価を行います。

治療方法

過剰な染色体領域を取り除くような根本的な治療法はありません。

治療は、手足の機能を改善する外科的治療（形成外科・整形外科）と、発達を支える療育が中心となります。

1. 手足の治療（形成外科・整形外科）

本症候群において、QOL（生活の質）を向上させるために最も重要な治療です。

  • 手術の目的:
    • 単に見た目を整えるだけでなく、**「つまむ」「握る」「歩く」**といった機能を獲得・改善することを最優先にします。
  • 手術の時期:
    • 手の状態や成長度合いによりますが、指の分離などは生後6ヶ月〜2歳頃に行われることが多いです。足の手術は、靴が履けるようにすることや、歩行の安定性を目指して行われます。
  • リハビリテーション:
    • 術後のハンドセラピーや、装具療法を行い、日常生活での手の使い方を練習します。

2. 発達・療育的支援

  • 早期療育:
    • 知的障害や発達遅滞がある場合、または手足の異常により運動発達が遅れる場合、早期から理学療法（PT）、作業療法（OT）を開始します。
  • 作業療法（OT）：
    • 手の形態に合わせて、スプーンや鉛筆などの自助具（使いやすく工夫された道具）を作成したり、道具の操作練習を行ったりします。
  • 言語聴覚療法（ST）：
    • 言葉の遅れがある場合、コミュニケーション指導を行います。

3. 心理的サポート

  • 外見へのケア:
    • 手足の形が人と違うことに対し、成長とともにお子さん自身が悩むことがあります。
    • 肯定的な自己イメージを持てるような心理的サポートや、学校での周囲への理解を促す働きかけが重要です。

4. 遺伝カウンセリング

  • 親が保因者である可能性（表現型の差異）や、次子のリスクについて相談します。
  • 「手足の異常」は遺伝性疾患の中でも目に見える特徴であるため、家族内での葛藤が生じやすいことがあります。専門家による心理的なサポートを含めたカウンセリングが大切です。

まとめ

2q31.1 duplication syndromeは、2番染色体の一部、特に体の設計図であるHOX遺伝子が増えることで起こる疾患です。

この疾患の最大の特徴は、生まれつき手や足の形がユニークであることです。指が多かったり、くっついていたり、V字型だったりすることがあります。

ご家族は、出産直後に手足を見て驚き、戸惑われたかもしれません。

しかし、現在の医療技術（形成外科や整形外科）は非常に進歩しており、手術やリハビリテーションによって、手足の機能を大きく改善させることができます。

「つまむ」「書く」「歩く」といった動作も、その子なりの工夫やサポート道具（自助具）を使えば、驚くほど器用にこなせるようになります。

また、知的な発達については個人差がありますが、ゆっくりながらも成長していきます。

手足の形は、その子の個性の一部です。

機能的な不便さは医療と療育で解消しつつ、お子さんが自分の手足を肯定的に捉え、自信を持って社会で活躍できるよう、医療チームとご家族で温かく支えていきましょう。

参考文献

  • Goodman, F.R., et al. (2002). Synpolydactyly phenotypes correlated with genomic expansions and contractions of the HOXD locus.
    • (※HOXD遺伝子座の重複（Expansion）が多指症や合指症を引き起こすメカニズムを分子レベルで解明した、発生遺伝学の基礎となる重要論文。)
  • Kantaputra, P.N., et al. (2010). Split hand/foot malformation type 5 and the HOXD gene cluster.
    • (※2q31.1領域の重複と裂手裂足症（SHFM5）の関連を詳細に検討した臨床研究。HOXD13遺伝子以外の隣接遺伝子の影響についても考察している。)
  • Dlugosz-Szymczak, T., et al. (2011). A novel 2q31.1 duplication associated with split-hand/foot malformation type 5 and intellectual disability.
    • (※SHFM5と知的障害を合併した患者の症例報告。マイクロアレイ解析を用いて重複範囲と臨床像の相関（Genotype-Phenotype Correlation）を分析している。)
  • Boudry-Labis, E., et al. (2013). Genotype-phenotype correlations in 2q31.1 microdeletion/microduplication syndromes.
    • (※2q31.1領域の欠失と重複を比較し、HOXDクラスターが四肢形成に与える量的な影響（Dosage effect）を体系的にまとめたレビュー。)
  • Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 2q31.1 microduplications (2018).
    • (※患者家族向けに、手足の治療の流れ、自助具の活用、学校生活での配慮などを平易にまとめたガイドブック。)
  • ClinGen Dosage Sensitivity Curation: HOXD13, HOXD Cluster.
    • (※HOXD遺伝子群のトリプロセンシティ（重複による影響）が四肢奇形を引き起こすことの科学的根拠評価。)

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