別名・関連疾患名
- 2q32-q33微細欠失症候群
- 2q32-q33欠失症候群
- 2q33.1微細欠失症候群（2q33.1 microdeletion syndrome）
- ※欠失の中心がq33.1にある場合、より限定的にこう呼ばれます。本症候群の中核をなす病態です。
- グラス症候群（Glass syndrome）
- ※1989年にGlass博士らが報告した「2q32.2-q33.1欠失」を持つ症例に由来します。現在はこの名称が本症候群の歴史的な別名として使われます。
- SATB2関連症候群（SATB2-associated syndrome; SAS）
- ※本症候群の主要な症状（口蓋裂、発達遅滞など）の原因遺伝子がSATB2であることが判明したため、現在は包括的にこう呼ばれることが一般的です。
- 2q32モノソミー / 2q33モノソミー
対象染色体領域
2番染色体 長腕（q）32から33領域
本疾患は、ヒトの2番染色体の長腕（qアーム）にある「32」から「33」と呼ばれるバンド領域において、DNA配列の一部が欠失すること（コピー数が1つになる：ハプロ不全）によって生じます。
【ゲノム上の詳細と隣接遺伝子症候群】
この領域の欠失は、サイズが数百キロベース（kb）から数メガベース（Mb）以上の大きなものまで様々です。
欠失範囲によって症状の重さは異なりますが、特に重要視されるのは2q33.1領域です。ここには、本症候群の症状の大部分を説明できる決定的な遺伝子（SATB2）が存在します。
しかし、「2q32-q33欠失」という広範囲の欠失の場合、SATB2だけでなく、周囲の他の遺伝子も一緒に失われるため、皮膚や髪の毛の異常など、単一の遺伝子変異では説明しきれない複合的な症状（隣接遺伝子症候群）を呈することがあります。
【含まれる重要な遺伝子】
- SATB2 (Special AT-rich sequence-binding protein 2):
- 最重要の責任遺伝子です（2q33.1に位置）。
- 脳の大脳皮質の形成、左右の脳をつなぐ「脳梁」の発達、そして顎や口蓋（口の天井）の形成をコントロールするマスター制御遺伝子です。
- この遺伝子の欠失は、**「重度の言語障害」「口蓋裂」「歯の異常」「骨粗鬆症」**の直接的な原因となります。
- GLI2 (GLI Family Zinc Finger 2):
- 2q24-q32付近に位置する遺伝子で、欠失範囲が近位（セントロメア側）に広がっている場合に関与する可能性があります。脳の正中構造の形成に関わり、全前脳胞症様の特徴を引き起こすことがあります。
- LANCL2 / B3GALT1:
- 2q33領域に含まれる遺伝子で、免疫系や代謝に関与している可能性がありますが、臨床症状への具体的な寄与は研究段階です。
発生頻度
稀（Rare）
正確な発生頻度は確立されていません。
1989年の最初の報告以来、世界で百例以上の報告がありますが、希少染色体異常の一つに分類されます。
しかし、口蓋裂や発達遅滞を持つ患者さんに対し、マイクロアレイ染色体検査（CMA）が行われるようになったことで、発見数は増加傾向にあります。
男女差はなく、人種による偏りも報告されていません。
臨床的特徴（症状）
2q32-q33 microdeletion syndromeの症状は、「特徴的な顔貌と歯」「口蓋裂」「重度の言語発達遅滞」「行動特性」、そして**「外胚葉症状（薄い皮膚など）」**が特徴です。
特に、**ピエール・ロバン連鎖（小顎＋舌根沈下＋口蓋裂）**を伴うことが多いのが診断の手がかりとなります。
1. 口腔・顔貌の特徴（Craniofacial features）
本症候群の最大の特徴であり、出生直後から気づかれることが多い所見です。
- 口蓋裂（Cleft palate）：
- 患者さんの約半数以上に口蓋裂（口の中の天井が割れている）、あるいは高口蓋（天井が高い）が見られます。
- ピエール・ロバン連鎖（Pierre Robin sequence）：
- 「あごが極端に小さい（小顎症）」→「舌が奥に落ち込む（舌根沈下）」→「口蓋が閉じない（口蓋裂）」という一連の形態異常を呈することが多く、新生児期の呼吸困難や哺乳障害の原因となります。
- 特徴的な歯（Dental anomalies）：
- 巨大歯（Macrodontia）： 上の真ん中の前歯（上顎中切歯）が、異常に幅広く大きいことが非常に特徴的です。
- 歯の欠損や、エナメル質形成不全、歯並びの乱れ（叢生）もよく見られます。
- 顔貌：
- 顔の非対称性、薄い上唇、人中（鼻の下）が平坦、耳の位置が低い、前頭部突出など。
- しかし、顔つきは成長とともに変化し、愛嬌のある表情（ニコニコしている）を見せることが多いです。
2. 外胚葉症状（皮膚・毛髪）
2q32-q33領域の欠失に特異的な所見として、皮膚や髪の毛の異常が報告されています。
- 薄い皮膚： 皮膚が薄く、血管が透けて見えることがあります。
- 毛髪の異常： 髪の毛が細く、少ない（疎毛）。成長が遅いことがあります。
- 爪の異常： 爪が薄い、あるいは変形していることがあります。
- これらは「外胚葉形成不全」に関連する遺伝子が欠失領域に含まれている可能性を示唆していますが、個人差があります。
3. 神経発達・認知機能
- 重度の言語発達遅滞（Severe speech delay）：
- 最もご家族が悩まれる症状です。
- 言葉が出始めるのが非常に遅く、数語しか話せない、あるいは全く発語がない（Non-verbal）ケースも少なくありません。
- 「理解」＞「表出」： 言葉を話すことは苦手でも、こちらの言っていることはよく理解している場合が多いです。ジェスチャーや表情で意思疎通を図ろうとします。
- 知的障害（ID）：
- 中等度から重度の知的障害を伴うことが一般的です。
- 運動発達遅滞:
- 歩行開始は2〜3歳頃になることが多く、歩き方が不安定（失調性歩行）な場合があります。
4. 行動・精神面の特性（Behavioral phenotype）
- 陽気な性格（Happy demeanor）：
- 人懐っこく、よく笑い、社交的です。この特徴からアンジェルマン症候群と間違われることがありますが、てんかんの頻度などが異なります。
- 多動・衝動性：
- じっとしているのが苦手で、次々と興味が移り変わるADHD様の行動が見られます。
- かんしゃく・攻撃性：
- 伝えたいことが伝わらないフラストレーションから、叩く、物を投げるといった行動に出ることがあります。
- 高い痛覚閾値：
- 痛みに鈍感で、転んだりぶつけたりしても泣かないことがあります。
- 睡眠障害：
- 入眠困難や夜間の覚醒など、睡眠リズムが整いにくいことがあります。
5. 骨格・成長
- 成長障害：
- 出生前の胎児発育不全（IUGR）や、出生後の低身長・低体重が見られることがあります。摂食障害（哺乳困難）が影響している場合もあります。
- 骨密度の低下（Osteopenia）：
- SATB2遺伝子は骨の形成にも関わるため、若年期から骨密度が低く、骨折しやすい傾向があります。
- その他の骨格異常：
- クモ状指（指が長い）、弯指（指が曲がっている）、側弯症、関節の過伸展（体が柔らかい）。
原因
2番染色体長腕（2q32-q33）における微細欠失が原因です。
1. ハプロ不全のメカニズム
この疾患の本質は、染色体が1本しかない（欠失している）部分の遺伝子が、通常の半分の量しかタンパク質を作れないこと（ハプロ不全）にあります。
- SATB2の不足: 脳の配線や、顎・口蓋の形成に必要なSATB2タンパク質が不足することで、神経回路の形成不全や形態異常が起こります。
- Glass症候群: 歴史的に「Glass症候群」と呼ばれていた疾患は、現在では主にこのSATB2遺伝子を含む2q32-q33欠失症候群と同義、あるいはその一部と考えられています。
2. 発生機序
- De novo（新生突然変異）：
- 2q32-q33微細欠失症候群のほぼ全例は、両親からの遺伝ではなく、受精の過程（精子や卵子が作られる時、または受精直後）で偶然生じた突然変異です。
- 親の年齢や生活習慣が原因ではありません。
- この場合、次子への再発リスクは非常に低い（一般集団と同程度）です。
- 家族性（稀）：
- 親が均衡型転座（染色体の場所が入れ替わっている）の保因者である場合、子に不均衡な欠失が生じることがあります。
診断方法
「口蓋裂（特にピエール・ロバン連鎖）」「言葉の遅れ」「大きな前歯」の3つが揃っている場合、強く疑われます。
- マイクロアレイ染色体検査（CMA）：
- 本症候群の診断における**ゴールドスタンダード（第一選択）**の検査です。
- 2q32-q33領域の欠失を検出し、その正確な範囲（bp単位）を特定できます。
- 欠失範囲にSATB2が含まれているか、あるいは隣接するどの遺伝子まで欠失しているかを知ることは、予後（皮膚症状の有無など）を予測する上で重要です。
- 遺伝子パネル検査 / 全エクソーム解析（WES）：
- 染色体欠失ではなく、SATB2遺伝子単独の点変異でも同様の症状が出るため、CMAで異常がなかった場合に選択されます。
治療方法
欠失した染色体を修復する根本的な治療法はありません。
治療は、症状に応じた対症療法（特に口蓋裂の治療）と、発達を支える療育が中心となります。
1. 口腔・外科的治療
- 口蓋裂の手術:
- 形成外科や口腔外科で、口蓋裂を閉鎖する手術を行います。
- ピエール・ロバン連鎖の管理: 新生児期に呼吸困難がある場合、体位変換（腹臥位）や、場合によっては舌唇癒着術などの外科的処置が必要になることがあります。
- 歯科矯正・管理:
- 巨大歯や歯並びの悪さ、エナメル質形成不全に対し、長期的な歯科管理が必要です。虫歯になりやすいため、予防歯科が重要です。
2. 発達・療育的支援
- 言語聴覚療法（ST）：
- 最優先の課題です。
- 口蓋裂による構音障害（発音のしにくさ）と、脳機能による言語発達遅滞の両面からアプローチします。
- AAC（補助代替コミュニケーション）の導入: 発語が難しい場合、サイン、絵カード、タブレット端末（VOCA）などを早期から導入し、「伝えたい」という意欲を支えます。これにより、かんしゃく等の行動障害が軽減します。
- 摂食指導:
- 哺乳困難や嚥下障害に対し、専門家による指導や、食事形態の調整を行います。
3. 健康管理・サーベイランス
- 骨密度の管理:
- 骨粗鬆症のリスクがあるため、定期的な骨密度検査や、ビタミンD・カルシウムの摂取、適度な日光浴が推奨されます。骨折に注意が必要です。
- 神経学的評価:
- 脳波検査を行い、てんかんの有無を確認します（頻度はそれほど高くありませんが、注意が必要です）。
- 脳のMRI検査で構造異常を確認することもあります。
- 皮膚ケア:
- 皮膚が薄く乾燥しやすい場合があるため、保湿などのスキンケアを行います。
4. 遺伝カウンセリング
- 希少疾患であり、情報の少なさや将来への不安が生じやすいです。
- 臨床遺伝専門医や認定遺伝カウンセラーから、疾患の特性（特に長期的な骨の管理や、行動特性への対応）について説明を受けます。
- 次子のリスク評価についても相談します。
まとめ
2q32-q33 microdeletion syndromeは、2番染色体の一部が欠けることで起こる希少な疾患です。
この疾患のお子さんは、生まれつきお口の天井が割れていたり（口蓋裂）、あごが小さかったりすることがあり、赤ちゃんの頃はミルクを飲むのが大変だったかもしれません。また、上の前歯が大きいのがチャームポイントになることもあります。
ご家族にとって一番の心配事は、「言葉がなかなか出ない」ことではないでしょうか。
この疾患は、脳の言葉をつかさどる部分の発達がゆっくりになる特徴があります。
でも、大切なお知らせがあります。この病気のお子さんは、言葉は話せなくても、**「心の中ではたくさんのことを理解している」**のです。
ニコニコと人懐っこい笑顔で、身振り手振りを交えて、一生懸命に気持ちを伝えようとしてくれます。
絵カードやタブレットを使えば、もっとスムーズにお話しできるようになります。「伝わった！」という喜びは、お子さんの自信になり、かんしゃくを減らすことにもつながります。
また、骨が少し弱い傾向があるので、カルシウムを摂って、定期的にチェックを受けることも大切です。
口蓋裂の治療、ことばの練習、歯のケアなど、やるべきことは多いですが、一つひとつクリアしていけば大丈夫です。
医師、歯科医、言語聴覚士、そして遺伝カウンセラーとチームを組み、お子さんの豊かな成長を一緒に支えていきましょう。
参考文献
- Glass, I.A., et al. (1989). Two unrelated patients with de novo microdeletion of 2q31.1-q33: a recognizable syndrome?
- (※本症候群が「Glass症候群」と呼ばれるきっかけとなった最初の症例報告。口蓋裂、薄い皮膚、精神遅滞などの特徴的な組み合わせを報告。)
- Balasubramanian, M., et al. (2011). Case series: 2q33.1 microdeletion syndrome–further delineation of the phenotype. Journal of Medical Genetics.
- (※2q33.1欠失を持つ患者の詳細な臨床データを解析し、SATB2遺伝子が表現型の中心であることを示した重要論文。行動特性（多動、陽気さ）についても詳述。)
- Zarate, Y.A., et al. (2019). Natural history and genotype-phenotype correlations in 72 individuals with SATB2-associated syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A.
- (※SATB2関連症候群（点変異および欠失を含む）の大規模コホート研究。巨大歯、骨密度低下、言語障害のパターン（理解＞表出）などを明確に定義した、現在最も信頼性の高い文献。)
- Rosenfeld, J.A., et al. (2009). Small deletions of SATB2 cause some of the clinical features of the 2q31.1 microdeletion syndrome.
- (※2q31-33領域の欠失において、SATB2遺伝子が単独で口蓋裂や歯の異常を引き起こす十分な原因となることを証明した研究。)
- Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 2q33.1 microdeletion syndrome (2019).
- (※患者家族向けに、ピエール・ロバン連鎖のケア、コミュニケーション支援、歯の管理などを平易にまとめたガイドブック。)
- GeneReviews® [Internet]: SATB2-Associated Syndrome. Initial Posting: October 12, 2017; Last Update: January 23, 2020. Authors: Zarate YA, Fish JL.
- (※2q32-q33欠失を含むSATB2関連疾患の包括的な管理ガイドライン。骨密度検査や歯科管理の推奨事項が記載されている。)
詳しくは ヒロクリニック全国のクリニック一覧 をご覧ください。