5q14.3 deletion (proximal) syndrome

Posted on 2026年 1月 21日

別名・関連疾患名

  • 5q14.3近位欠失症候群
  • RASA1関連障害（RASA1-related disorder）
  • 毛細血管奇形-動静脈奇形症候群（Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation Syndrome; CM-AVM）
    • ※本症候群の欠失領域にRASA1遺伝子が含まれる場合、この疾患の表現型を示します。
  • パーカー・ウェーバー症候群（Parkes Weber syndrome）
    • ※RASA1変異/欠失に関連する、四肢の肥大と血管奇形を伴う重症型です。
  • 5q14.3微細欠失症候群（5q14.3 microdeletion syndrome）
  • 関連：5q14.3 deletion (distal) syndrome / MEF2C関連障害
    • ※同じ5q14.3領域でも「遠位（distal）」の欠失は、重度の知的障害やてんかんを主徴とし、本疾患（近位欠失）とは全く異なる臨床像を示します。

対象染色体領域

5番染色体 長腕（q）14.3領域（近位領域）

本疾患は、ヒトの5番染色体の長腕（qアーム）の中間付近にある「14.3」と呼ばれるバンド領域のうち、**セントロメア寄り（近位：proximal）**のDNA配列が欠失すること（コピー数が1つになる：ハプロ不全）によって生じます。

【ゲノム上の詳細と近位・遠位の区別】

5q14.3領域は非常に大きく、遺伝子密度が高い領域です。近年のマイクロアレイ染色体検査（CMA）の普及により、この領域の欠失は大きく2つのタイプに分類されることが分かってきました。

  • 近位欠失（Proximal deletion）：本疾患
    • 欠失の中心が5q14.3の前半部分にあり、RASA1遺伝子を含みます。
    • 特徴: 血管系の異常（皮膚のあざ、動静脈奇形）が主体です。知的障害は軽度か、あるいは全くない（正常知能）こともあります。
  • 遠位欠失（Distal deletion）：
    • 欠失の中心が5q14.3の後半部分にあり、MEF2C遺伝子を含みます。
    • 特徴: 重度の知的障害、難治性てんかん、レット症候群様行動が主体です。血管奇形は通常見られません。

【含まれる重要な遺伝子：RASA1】

本症候群の症状形成における最重要遺伝子（クリティカルリージョン）は、RASA1 (RAS p21 Protein Activator 1) です。

  • RASA1は、細胞の増殖や分化、血管の形成を制御する「Ras-MAPKシグナル伝達経路」を抑制する（ブレーキをかける）役割を持っています。
  • この遺伝子が欠失すると、ブレーキが効かなくなり、血管を作る細胞が過剰に増殖したり、血管の構造が乱れたりします。これが、特徴的な「毛細血管奇形」や「動静脈瘻」の原因となります。

発生頻度

稀（Rare）

正確な発生頻度は確立されていません。

5q14.3欠失全体としては希少疾患ですが、近位欠失（RASA1欠失）によるCM-AVM症候群自体は、血管奇形の専門外来においては比較的認知されています（CM-AVMの発症頻度は約1/20,000〜1/100,000と推定されています）。

ただし、点変異ではなく「染色体欠失」として見つかるケースの頻度は不明です。

性別による発生頻度の差はなく、男児にも女児にも発生します。

また、遠位欠失（MEF2C）は突然変異が多いのに対し、近位欠失（RASA1）は**家族性（親からの遺伝）**のケースも報告されており、注意が必要です。

臨床的特徴（症状）

5q14.3 deletion (proximal) syndromeの症状は、**「多発する皮膚の血管奇形（赤あざ）」**が最大の特徴です。

これに加えて、体内（脳や脊髄など）の血管異常や、欠失範囲に応じた軽度の発達遅滞などが見られることがあります。

遠位欠失（MEF2C）のような重篤な神経症状は伴わないことが多いのが特徴です。

1. 皮膚血管奇形（Cutaneous Vascular Anomalies）

ほぼ全例で見られる、診断の最初の手がかりとなる症状です。

  • 多発性毛細血管奇形（Multifocal Capillary Malformations）：
    • ピンク色から赤色の、平坦な「あざ」が身体のあちこちに見られます。
    • ポートワイン母斑（Port-wine stain）に似ていますが、より小さく、多数散在するのが特徴です。
    • 白い縁取り（Pale halo）： 赤いあざの周りが白く抜けて見えることがあり、これはRASA1変異に特徴的な所見とされています。
    • 顔、体幹、四肢など、場所を選ばず出現します。出生時から存在することもあれば、成長とともにはっきりしてくることもあります。

2. 高流速病変：動静脈奇形・動静脈瘻（AVM / AVF）

皮膚のあざだけでなく、より深い部分の血管に構造的な異常が生じることがあり、これが医学的に最も管理を要する点です。

  • 動静脈奇形（AVM） / 動静脈瘻（AVF）：
    • 通常は「動脈→毛細血管→静脈」と流れる血液が、毛細血管を経由せずに「動脈→静脈」へ直接流れてしまう状態です（短絡）。
    • これにより、血流が速くなり（高流速）、静脈に高い圧力がかかったり、心臓に負担がかかったりします。
  • 発生部位:
    • 皮膚・皮下組織: 拍動するしこりとして触れることがあります。
    • 中枢神経系（脳・脊髄）: 脳動静脈奇形などが生じるリスクがあります。
    • 顔面・四肢: 唇や手足に発生することがあります。
  • パーカー・ウェーバー症候群（Parkes Weber syndrome）：
    • 四肢（腕や脚）に大きな動静脈瘻があり、その影響で患肢が太く・長く（過成長）なり、心不全のリスクを伴う重症型です。RASA1欠失の一部で発症します。

3. 神経発達・認知機能

遠位欠失（MEF2C）とは対照的です。

  • 知的発達：
    • RASA1遺伝子単独の異常であれば、**知能は正常（Normal IQ）**であることが多いです。
    • しかし、染色体欠失（deletion）の場合、RASA1以外の隣接する遺伝子も一緒に失われているため、軽度〜中等度の発達遅滞や学習障害を合併することがあります。
    • それでも、遠位欠失のような「会話不能なほどの重度知的障害」や「難治性てんかん」は見られないのが一般的です。
  • 神経症状:
    • 脳内の血管奇形による頭痛や、稀にてんかん発作が見られることがありますが、頻度は低いです。

4. その他の合併症

  • 心機能:
    • 大きな動静脈瘻がある場合、心臓に戻る血液量が増えすぎて心臓に負担がかかり、高拍出性心不全を起こすことがあります。
  • 乳び胸・乳び腹水:
    • リンパ管の形成異常を合併することがあり、胸やお腹にリンパ液が溜まることがあります。

原因

5番染色体長腕（5q14.3）の近位領域における微細欠失が原因です。

1. RASA1遺伝子のハプロ不全

この疾患の本質は、RASA1遺伝子が半分なくなること（ハプロ不全）による血管形成の制御不全です。

  • 正常な状態では、RASA1タンパク質（p120-RasGAP）がRasシグナルを適切に抑制し、血管が正しく作られるようにコントロールしています。
  • 欠失によりこの抑制が外れると、血管内皮細胞が過剰なシグナルを受け取り、毛細血管の拡張や、動脈と静脈の異常な結合（短絡）が形成されます。

2. 遺伝形式：常染色体顕性（優性）遺伝

ここが遠位欠失（MEF2C）との大きな違いです。

  • De novo（新生突然変異）：
    • 両親は正常で、突然変異として発生するケース。
  • 家族性（Inherited）：
    • 親からの遺伝が比較的多く報告されています。
    • 親自身も「小さなお腹のあざ」程度で気づいていない（あるいは単なるあざだと思っている）場合があり、詳しく診察するとRASA1変異を持っていることが判明するケースがあります。
    • 親が保因者の場合、子に遺伝する確率は50%です。

3. 隣接遺伝子症候群としての側面

  • RASA1だけでなく、周辺の遺伝子が欠失範囲に含まれることで、発達遅滞の程度や、その他の身体的特徴（顔貌など）にバリエーションが生まれます。

診断方法

「多発する赤いあざ」や「家族歴」から疑われますが、確定診断には遺伝学的検査が必要です。

  • マイクロアレイ染色体検査（CMA）：
    • 本症候群の診断における**ゴールドスタンダード（第一選択）**の検査です。
    • 5q14.3領域の欠失を検出し、その位置が「近位（RASA1を含む）」なのか「遠位（MEF2Cを含む）」なのかを明確に区別できます。
    • 欠失サイズを特定することで、発達予後の予測にも役立ちます。
  • 画像検査（MRI / MRA / エコー）：
    • 血管奇形の精査のために必須です。
    • 脳MRI/MRA: 脳内の動静脈奇形や動脈瘤の有無をスクリーニングします。
    • 脊髄MRI: 脊髄の血管奇形を確認します。
    • 超音波検査: 皮下のしこりや四肢の血流（動静脈短絡の有無）を評価します。
  • 皮膚科的診察:
    • ダーモスコピーなどを用いて、毛細血管奇形の特徴を確認します。

治療方法

欠失した染色体を修復する治療法はありません。

治療は、血管奇形に対する管理・治療と、必要に応じた発達支援が中心となります。

1. 血管奇形の管理（最重要）

  • スクリーニング:
    • 診断時、および定期的に、脳や脊髄などに危険な血管奇形がないか画像検査でチェックします。
    • 症状（頭痛、神経症状など）が出た場合は速やかに受診します。
  • 皮膚病変の治療:
    • 顔などの目立つ場所にある毛細血管奇形に対しては、**パルス色素レーザー（Vbeamなど）**による照射治療を行い、色を薄くすることができます。
  • 動静脈奇形（AVM）の治療:
    • 生活に支障がある、または出血のリスクが高い病変に対しては、カテーテルによる塞栓術や、外科的切除術、硬化療法などが検討されます。
  • 心不全の管理:
    • 大きな動静脈瘻により心不全の兆候がある場合は、循環器内科での管理が必要です。

2. 発達・療育的支援

  • 発達評価:
    • 染色体欠失による発達への影響を評価し、必要であれば療育（理学療法、作業療法、言語聴覚療法）を導入します。
  • 学習支援:
    • 学習障害などの傾向がある場合は、学校での個別支援を検討します。

3. 遺伝カウンセリング

  • 家族内検索:
    • 親御さんに目立たないあざがないか確認し、必要に応じて親の遺伝学的検査を検討します。
    • 次子のリスク評価（親が保因者なら50%、突然変異なら低い）を行います。
  • 疾患理解:
    • 「5q14.3欠失」と検索すると、重度知的障害を伴う「MEF2C関連（遠位欠失）」の情報が出てきて不安になることがあります。
    • **「近位欠失」は予後が全く異なる（比較的良好な知的発達が見込める）**ことを正しく理解し、過度な不安を取り除くことが大切です。

まとめ

5q14.3 deletion (proximal) syndromeは、5番染色体の一部、特に血管を作るための司令塔であるRASA1遺伝子が欠失することで起こる疾患です。

この病気の最大の特徴は、皮膚に小さな赤いあざがたくさんできることです。また、体の深いところの血管が少し複雑なつながり方をしていることもあります。

診断名に「染色体欠失」とつくと、重い障害をイメージされるかもしれませんが、この「近位（proximal）」タイプは、同じ場所の欠失でも「遠位（distal）」タイプとは全く別の病気です。

遠位タイプが重い発達の遅れを持つのに対し、この近位タイプのお子さんは、知的な発達は正常範囲であったり、軽度の遅れにとどまったりすることが多く、普通学級に通い、社会で活躍している方もたくさんいます。

一番大切なケアは、「血管の管理」です。

定期的に検査を受けて、脳や体に無理な血流がかかっていないかをチェックすることで、健康を守ることができます。皮膚のあざも、レーザー治療できれいにすることができます。

また、この体質は親御さんから受け継がれていることもあり、親子で同じ特徴を持っていることも珍しくありません。

「病気」というよりも、「血管ができやすい体質」と捉え、適切なメンテナンス（定期検診）を続けながら、お子さんの成長を見守っていきましょう。

皮膚科医、形成外科医、小児科医、そして遺伝カウンセラーがチームとなって、ご家族をサポートします。

参考文献

  • Novara, F., et al. (2015). Defining the phenotype associated with 5q14.3 microdeletions: reciprocal genotype-phenotype correlations.
    • (※5q14.3領域の欠失を「近位（RASA1関連）」と「遠位（MEF2C関連）」に明確に分類し、それぞれの臨床的特徴（血管異常 vs 重度ID）を体系化した、本疾患の理解に最も重要な論文。)
  • Eerola, I., et al. (2003). Capillary malformation-arteriovenous malformation, a new clinical and genetic disorder caused by RASA1 mutations. American Journal of Human Genetics.
    • (※RASA1遺伝子の変異がCM-AVM症候群の原因であることを発見した記念碑的な論文。)
  • Revencu, N., et al. (2013). RASA1 mutations and associated phenotypes in 68 families with capillary malformation-arteriovenous malformation.
    • (※大規模な患者コホート研究により、RASA1変異/欠失を持つ患者の臨床像（皮膚症状、AVMのリスク、神経学的予後）を詳細に解析した文献。)
  • Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 5q14.3 deletions (2018).
    • (※患者家族向けに、近位欠失と遠位欠失の違い、血管奇形のチェックポイント、日常生活のアドバイスなどを平易にまとめたガイドブック。)
  • GeneReviews® [Internet]: Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation Syndrome. Initial Posting: 2011. Authors: Bayrak-Toydemir P, et al.
    • (※RASA1関連障害（CM-AVM）の診断基準、サーベイランス（定期検査）項目、遺伝カウンセリング情報を網羅した、臨床現場で最も信頼されるデータベース。)

詳しくは ヒロクリニック全国のクリニック一覧 をご覧ください。