別名・関連疾患名
- 逆ソトス症候群（Reverse Sotos syndrome）
- ※本疾患の最も重要な別名です。ソトス症候群（5q35欠失）と遺伝学的に「鏡合わせ」の関係にあり、症状も対照的（低身長・小頭など）であることからこう呼ばれます。
- 5q35微細重複症候群（5q35 microduplication syndrome）
- 5q35.2-q35.3重複症候群
- NSD1重複症候群（NSD1 duplication syndrome）
- ※本症候群の主要な症状は、この領域に含まれるNSD1遺伝子の重複によって引き起こされるため、原因遺伝子に基づいてこう呼ばれることがあります。
- 5q35トリソミー（Trisomy 5q35）
- 関連：ソトス症候群（Sotos syndrome）
- ※同じ領域が「欠失」する疾患です。過成長（高身長・大頭）が特徴です。
- 関連：ハンター・マカルパイン症候群（Hunter-McAlpine syndrome）
- ※かつて5q35重複に関連すると考えられていた疾患概念ですが、現在は整理されています。
対象染色体領域
5番染色体 長腕（q）35領域
本疾患は、ヒトの5番染色体の長腕（qアーム）の末端に近い「35」と呼ばれるバンド領域（特に5q35.2から5q35.3）において、DNA配列の一部が重複（コピー数が通常の2本から3本に増加）することによって生じます。
【ゲノム上の詳細とクリティカルリージョン】
5q35領域の重複サイズは患者さんによって異なり、数百キロベース（kb）から数メガベース（Mb）まで様々です。
この領域には多数の遺伝子が含まれていますが、本症候群の特徴的な症状を引き起こす決定的な原因（責任遺伝子）として、以下の遺伝子が特定されています。
【最重要遺伝子：NSD1】
- NSD1 (Nuclear Receptor Binding SET Domain Protein 1): 5q35.3に位置。
- 役割: 遺伝子のスイッチをオン・オフする「ヒストンメチル化酵素」を作る遺伝子です。胎児期の成長や脳の発達を制御する、いわば「成長の司令塔」の一つです。
- 遺伝子量効果（Gene Dosage Effect）：
- 不足（欠失）: NSD1が半分になると、ブレーキが効かなくなり、体や頭が大きくなる「ソトス症候群」になります。
- 過剰（重複）: NSD1が増えすぎると（本疾患）、成長抑制のシグナルが過剰になり、**「低身長」や「小頭症」**を引き起こします。
この「遺伝子の量が多すぎても少なすぎてもいけない」という現象（トリプロセンシティ）が、この疾患の本質です。
発生頻度
稀（Rare）
正確な発生頻度は確立されていません。
対となる「ソトス症候群」は出生10,000〜14,000人に1人と比較的頻度の高い染色体異常ですが、5q35重複症候群の報告数はそれよりも少ないです。
しかし、これは疾患が存在しないのではなく、以下の理由による**「過少診断（Underdiagnosis）」**である可能性が高いです。
- 症状の非特異性: ソトス症候群の「過成長」は目立ちますが、本疾患の「低身長」や「小頭症」は、他の多くの疾患でも見られる一般的な症状であるため、染色体検査に至らず「原因不明の発達遅滞」や「特発性低身長」として診断されている可能性があります。
- 検査技術: 一般的なGバンド染色体検査（顕微鏡検査）では見逃される微細な重複であり、マイクロアレイ染色体検査（CMA）を行わないと発見できません。
性別による発生頻度の差はなく、男児にも女児にも発生します。
臨床的特徴（症状）
5q35 duplicationの症状は、**「低身長」「小頭症」「発達遅滞」が3大特徴です。
これらはソトス症候群と「真逆」**の臨床像を示すことが最大の特徴であり、診断の重要な手がかりとなります。
1. 成長障害・体格（Growth failure）
- 低身長（Short stature）：
- 最も顕著な特徴の一つです。
- 出生時の体格は正常範囲内であることも多いですが、乳幼児期から成長率が低下し、身長が平均を大きく下回る（-2SD以下）ことがあります。
- 「ソトス症候群（高身長）」の逆の現象です。
- 小頭症（Microcephaly）：
- 頭囲が小さく、おでこが狭い傾向があります。
- これも「ソトス症候群（大頭症・突出した額）」の逆の現象です。
- 体重増加不良:
- 乳児期に哺乳力が弱かったり、食が細かったりして、体重が増えにくい（Failure to thrive）ことがあります。
2. 神経発達・認知機能
ほぼ全例で、軽度から中等度（時に重度）の発達への影響が認められます。
- 発達遅滞（DD） / 知的障害（ID）：
- 多くの場合、軽度〜中等度の知的障害を伴います。
- 言葉の獲得（特に発語）や、運動発達（歩行開始など）がゆっくりです。
- 運動機能:
- 粗大運動（走る・跳ぶ）よりも、微細運動（手先の器用さ）に苦手さを持つことがあります。
- 軽度の筋緊張低下や、逆に関節が硬いなどの特徴が見られることもあります。
3. 行動・精神面の特性（Behavioral phenotype）
- 行動特性:
- 注意欠陥・多動性障害（ADHD）様の行動（落ち着きのなさ）、不安の強さ、攻撃性、易刺激性（怒りっぽい）などが見られることがあります。
- 自閉スペクトラム症（ASD）の特性（こだわり、社会性の苦手さ）を持つ患者さんも報告されています。
4. 特徴的な顔貌（Craniofacial features）
「ソトス症候群」の面長で顎がしゃくれた顔貌とは対照的な特徴が見られますが、個人差が大きく、ご両親に似ている範囲内であることも多いです。
- 眼: 奥まった目（Deep-set eyes）、眼瞼裂斜上（ツリ目）、眼間開離（目が離れている）。
- 鼻: 長い人中（鼻の下）、鼻先が丸い。
- 口: 薄い上唇、小さな口、小顎症（あごが小さい）。
- 耳: 低位付着耳、耳介の変形、大きな耳たぶ。
5. 手足・骨格の特徴
- 短指症（Brachydactyly）：
- 手足の指が短いことがあります。
- 小さな手足:
- 体格に比して手足が小さい傾向があります（ソトス症候群は大きな手足が特徴）。
- その他:
- 側弯症、合指症、親指の付け根の異常などが見られることがあります。
- 頭蓋骨縫合早期癒合症（頭の骨が早く閉じてしまう）の合併例も報告されています。
6. その他の合併症
- てんかん: けいれん発作を合併することがあります。
- 心疾患: 心室中隔欠損症（VSD）などの軽微な先天性心疾患が報告されています。
- 腎・泌尿器: 停留精巣（男児）、腎奇形など。
原因
5番染色体長腕末端（5q35）における微細重複が原因です。
1. 発生機序：非アリル間同源組換え（NAHR）
5q35領域には、「LCR（Low Copy Repeats）」と呼ばれる、DNAの配列がそっくりなブロックが複数存在します。
細胞分裂（減数分裂）の際、染色体がペアを作って情報を交換しますが、この「そっくりなブロック」のせいで、ペアを組む位置がずれてしまうことがあります。
その結果、片方の染色体には「欠失（ソトス症候群）」が、もう片方の染色体には「重複（本疾患）」が生じます。
つまり、ソトス症候群と5q35重複症候群は、同じメカニズムで起こる「コインの裏表」のような関係にあります。
2. 遺伝形式
- De novo（新生突然変異）：
- 多くのケースは、両親からの遺伝ではなく、受精の過程で偶然生じた突然変異です。
- 家族性（Inherited）：重要
- 親からの遺伝であるケースが、本疾患では比較的多く報告されています（約10〜30%とも言われます）。
- 親自身も同じ重複を持っていて、「背が低かった」「勉強が苦手だった」程度で診断されずに社会生活を送っている場合（不完全浸透や軽症例）があります。
- 親が重複を持っている場合、子に遺伝する確率は50%（常染色体顕性遺伝）です。
3. NSD1のトリプロセンシティ
- 前述の通り、NSD1遺伝子が3コピー（1.5倍）になることで、成長を促進するはずのシグナル伝達系に異常が生じ、逆に成長が抑制されるというパラドックスが生じます。
診断方法
「低身長」「小頭症」「発達遅滞」があり、一般的な検査で原因が分からない場合に、詳細な遺伝学的検査を行って初めて判明します。
- マイクロアレイ染色体検査（CMA）：
- 本症候群の診断における**ゴールドスタンダード（第一選択）**の検査です。
- 5q35領域の微細な重複を検出し、その正確なサイズ（bp単位）と、NSD1遺伝子が含まれているかを特定できます。
- これにより、「逆ソトス症候群」としての確定診断がなされます。
- 両親の解析（Parental Testing）：
- 診断確定後、家族性かどうかを確認するために両親の検査が強く推奨されます。
- 特に、親に低身長や小頭症の傾向がある場合は、遺伝性の可能性が高まります。
- 内分泌学的検査:
- 低身長の原因として、成長ホルモン分泌不全がないかを確認します（5q35重複では、ホルモン自体は正常なことが多いですが、反応性が悪い場合があります）。
治療方法
重複した染色体を元に戻す治療法はありません。
治療は、症状（特に低身長と発達）に対する対症療法と、生活能力を向上させるための療育が中心となります。
1. 成長・栄養管理
- 成長モニタリング:
- 定期的に身長・体重・頭囲を測定し、成長曲線を作成します。
- 成長ホルモン療法:
- 本疾患に伴う低身長に対して、成長ホルモン療法が有効かどうかはケースバイケースです。
- 内分泌専門医による負荷試験の結果や、SGA性低身長（お腹の中で小さく生まれたことによる低身長）の基準を満たすかどうになどによって、適応が検討されます。
- 栄養指導:
- 哺乳困難や体重増加不良がある場合、高カロリーミルクの使用や栄養指導を行います。
2. 発達・療育的支援
- 早期療育:
- 診断後、理学療法（PT）、作業療法（OT）、言語聴覚療法（ST）を開始します。
- 言語聴覚療法（ST）：
- 言葉の遅れに対し、語彙を増やす訓練や、コミュニケーションの手段（ジェスチャーなど）を習得します。
- 学習支援:
- 学校生活では、知的障害の程度に合わせて、特別支援学校や支援学級などの教育環境を選択します。
- 動作性（手先）よりも言語性（おしゃべり）が得意な場合もあれば、その逆の場合もあり、個々の得意不得意に合わせた支援計画（IEP）が重要です。
3. 行動・心理面のサポート
- 環境調整:
- 不安が強い場合や、ADHDの特性がある場合は、見通しを持たせるための視覚支援（スケジュール表）や、刺激の少ない環境作りを行います。
- ソーシャルスキルトレーニング（SST）を通じて、対人関係のスキルを学びます。
4. 健康管理
- 定期検診:
- 特別な内臓の病気がなければ、頻繁な通院は不要です。
- 診断時に心エコー検査や腎エコー検査を行い、奇形がないことを確認しておくと安心です。
- 歯科検診（歯の生え変わりや虫歯予防）も大切です。
5. 遺伝カウンセリング
- 情報の整理:
- 「ソトス症候群の逆」という概念は理解しやすい反面、情報が混在して混乱することがあります。本疾患特有の予後（一般的にソトス症候群よりも健康上の合併症は少ない傾向にあるなど）について説明します。
- 家族への支援:
- 親が同じ重複を持っていた場合、自分を責めないようサポートします。親自身が社会適応できている事実は、お子さんの将来にとっての希望となります。
まとめ
5q35 duplication（逆ソトス症候群）は、5番染色体の一部、特に体の成長をコントロールする「NSD1遺伝子」が増えることで起こる疾患です。
この疾患のお子さんは、生まれた時から体が小さめで、頭のサイズも小さく、ゆっくりと成長していくのが特徴です。
「ソトス症候群（過成長）」とは真逆の症状が出るため、「逆ソトス」とも呼ばれますが、これは染色体の不思議なメカニズムによるものです。
ご家族にとって、お子さんの身長が伸びないことや、言葉の遅れは大きな心配事かと思います。
しかし、この疾患に伴う重篤な内臓の病気は比較的少なく、命に関わるリスクは低い傾向にあります。
低身長に関しては、内分泌科で相談しながら、栄養状態を整えたり、必要に応じて治療を検討したりすることでサポートできます。
発達については、ペースはゆっくりですが、療育を受けることで着実にできることは増えていきます。
また、この重複は親御さんから受け継がれていることもあり、その場合は「お父さんやお母さんも小柄だけど元気」というように、体質的な個性として捉えることもできます。
お子さんは、繊細で不安を感じやすい面があるかもしれませんが、安心できる環境があれば、ニコニコとした笑顔を見せてくれます。
小児科医、内分泌科医、療育スタッフ、そして遺伝カウンセラーとチームを組み、お子さんの個性豊かな成長を、長く、温かく支えていきましょう。
参考文献
- Dikow, N., et al. (2013). Quantification of the NSD1 gene copy number in patients with Sotos syndrome-like phenotype and 5q35 microduplications.
- (※5q35重複症候群の臨床的特徴を詳細に報告し、NSD1遺伝子の重複が「逆ソトス症候群」の表現型（低身長、小頭症）を引き起こすことを明確にした重要論文。)
- Rosenfeld, J.A., et al. (2013). The clinical spectrum of 5q35.3 microduplications.
- (※多数の5q35.3重複症例を集積し、臨床症状のスペクトラム（発達遅滞、低身長、行動特性など）と重複範囲の関連を解析した大規模研究。)
- Zhang, X., et al. (2011). 5q35.3 microduplication syndrome: A distinct clinical entity with reciprocal phenotype to Sotos syndrome.
- (※5q35.3重複がソトス症候群と対照的な表現型を持つ独立した疾患単位であることを提唱した文献。)
- Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 5q35 microduplications (2019).
- (※患者家族向けに、逆ソトス症候群の特徴、成長の見通し、発達支援のアドバイスなどを平易にまとめたガイドブック。)
- Franco, L.M., et al. (2010). Dosage effect of the NSD1 gene: 5q35 microduplication syndrome.
- (※NSD1遺伝子の用量効果（Gene Dosage Effect）に焦点を当て、欠失と重複が成長や脳発達に与える影響のメカニズムを考察した研究。)
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