Axenfeld-Rieger syndrome, type 1 (RIEG1)

Posted on 2026年 1月 22日

別名・関連疾患名

  • アクセンフェルト・リーガー症候群（Axenfeld-Rieger syndrome; ARS）
    • ※臨床的には1型や3型を区別せず、総称としてこう呼ばれることが最も一般的です。
  • アクセンフェルト・リーガー スペクトラム（Axenfeld-Rieger spectrum）
    • ※症状の程度が軽度（眼のみ）から重度（全身症状あり）まで幅広いため、近年ではこの名称が好まれます。
  • リーガー症候群（Rieger syndrome）
    • ※眼の異常に加えて、歯や顔貌の異常を伴う場合の古い呼称ですが、現在も使われます。
  • アクセンフェルト異常（Axenfeld anomaly） / アクセンフェルト症候群
    • ※眼の異常（後部胎生環と虹彩突起）に限局する場合の名称です。
  • 関連：Axenfeld-Rieger syndrome, type 3 (RIEG3)
    • ※6番染色体のFOXC1遺伝子変異によるタイプです。症状は酷似していますが、RIEG1に比べて心疾患や聴覚障害の合併が多く、歯や臍の異常は少ない傾向があります。

対象染色体領域

4番染色体 長腕（q）25領域

本疾患は、ヒトの4番染色体の長腕（qアーム）の「25」と呼ばれるバンド領域に位置する、PITX2遺伝子の変異または欠失によって引き起こされます。

【ゲノム上の詳細とPITX2遺伝子の役割】

PITX2 (Paired-like homeodomain transcription factor 2) 遺伝子は、身体の発生において「指揮者」のような役割を果たす「ホメオボックス遺伝子」の一つです。

  • 役割: 胎児期に、**「神経堤細胞（Neural Crest Cells）」**と呼ばれる細胞の集団が、眼、歯、頭蓋顔面、心臓、腹壁などの正しい場所に移動し、正しく分化するように指令を出します。
  • 左右の決定: また、心臓や胃腸などの臓器の「左右非対称性」を決定する上でも重要な役割を担っています。
    この遺伝子の機能が損なわれると、神経堤細胞が関与する組織（特に眼の前眼部や歯）が未完成のまま生まれたり、異常な形になったりします。

発生頻度

稀（Rare）

正確な発生頻度は確立されていませんが、アクセンフェルト・リーガー症候群全体（全タイプ含む）として、出生200,000人に1人程度と推定されています。

非常に希少な疾患ですが、常染色体顕性遺伝（優性遺伝）の形式をとるため、家系内に複数の患者さんがいる（家族性発症）ケースがよく見られます。

性別による発生頻度の差はなく、男児にも女児にも発生します。

臨床的特徴（症状）

Axenfeld-Rieger syndrome, type 1 (RIEG1) の症状は、「眼の発達異常」と「眼以外の全身症状（歯・顔・臍）」の2つに大別されます。

特に、RIEG1（PITX2変異）は、他のタイプに比べて「歯」と「臍（へそ）」の異常が顕著に出やすいという特徴があります。

1. 眼の症状（Ocular features）

患者さんのほぼ100%に見られる、診断の中核となる症状です。両眼性に現れることが一般的ですが、左右差があることもあります。

  • 後部胎生環（Posterior embryotoxon）：
    • 角膜（黒目）の裏側にある「シュワルベ線」という境界線が、通常よりも太く盛り上がり、前の方にずれている状態です。
    • 細隙灯顕微鏡で見ると、角膜の縁に沿って白い線やリングが見えます。
  • 虹彩の異常（Iris anomalies）：
    • 虹彩突起（Iris processes）： 虹彩（茶目）の根元から、角膜の裏側（隅角）に向かって、糸のような組織が癒着しています。
    • 虹彩低形成（Iris hypoplasia）： 虹彩の実質が薄く、穴が開いているように見えることがあります。
    • 瞳孔偏位（Corectopia）： 瞳孔（黒目の中心）が真ん中からずれています。
    • 多瞳孔（Polycoria）： 瞳孔が複数あるように見えたり、虹彩に裂け目があったりします。
    • 瞳孔膜遺残: 瞳孔を覆う膜が残っていることがあります。
  • 緑内障（Glaucoma）：
    • 最も警戒すべき合併症です。患者さんの**約50%**が生涯のうちに緑内障を発症します。
    • 隅角（眼の中の水＝房水の出口）の発達異常により、房水が流れにくくなり、眼圧が上昇します。
    • 発症時期は、乳幼児期（先天緑内障）から、小児期、青年期、成人期と様々ですが、小児期〜若年成人期の発症が多いです。
    • 自覚症状がないまま視野が欠けていくため、定期的な眼圧検査が命綱となります。

2. 歯の症状（Dental features）

RIEG1において非常に高頻度かつ特徴的な症状です。

  • 部分無歯症（Hypodontia / Oligodontia）：
    • 生まれつき永久歯の本数が足りない状態です。特に上の前歯（切歯）や奥歯（小臼歯）が欠損しやすい傾向があります。
  • 小歯症（Microdontia）：
    • 歯のサイズが全体的に小さい、あるいは円錐形（ペグ状）の歯が見られます。
  • エナメル質形成不全: 歯の色が悪かったり、虫歯になりやすかったりすることがあります。

3. 顔貌の特徴（Craniofacial features）

独特の顔立ちが見られます。

  • 上顎低形成（Maxillary hypoplasia）：
    • 上あごの骨の発育が悪く、顔の中央部が平坦に見えます。
    • これにより、相対的に下あごが突き出ている（下顎前突）ように見えることがあります。
  • その他の特徴:
    • 広い鼻根部（鼻の付け根が太い）。
    • テレカンサス（内眼角解離：目頭同士が離れている）。
    • 前頭部突出（おでこが出ている）。

4. 臍（へそ）の異常（Umbilical features）

RIEG1（PITX2変異）に特異的な兆候として知られています。

  • 冗長皮膚（Redundant periumbilical skin）：
    • おへその周りの皮膚が余ってたるんでいたり、おへそが突出（出べそ）していたりします。
    • ヘルニア（脱腸）を伴うこともあります。
    • この症状は、RIEG3（FOXC1変異）では稀なため、原因遺伝子を推定する重要な手がかりになります。

5. その他の合併症

  • 下垂体異常:
    • トルコ鞍（脳の下垂体が入る骨の窪み）の空洞化や、成長ホルモン欠乏症による低身長が見られることがあります。
  • 心疾患: 心房中隔欠損症などの合併が報告されていますが、RIEG3ほど頻度は高くありません。
  • 難聴: 感音性難聴を合併することがあります。

原因

4番染色体（4q25）にあるPITX2遺伝子の変異または欠失が原因です。

1. 発生機序：神経堤細胞の迷走

  • 眼の前眼部（角膜、虹彩、隅角）、歯、頭蓋顔面の骨などは、胎児期に**「神経堤細胞（Neural Crest Cells）」**という細胞が移動してきて作られます。
  • PITX2遺伝子は、この神経堤細胞に対して「ここに移動しなさい」「この組織になりなさい」という指令を出す役割を持っています。
  • 遺伝子に変異があると、この指令がうまくいかず、神経堤細胞の移動が途中で止まったり、間違った場所で分化したり、細胞死を起こしたりします。
  • その結果、隅角の形成が不完全になったり（緑内障の原因）、歯の元になる細胞が足りなくなったり（無歯症の原因）します。

2. 遺伝形式

  • 常染色体顕性遺伝（優性遺伝）：
    • 両親のどちらかが患者である場合、50%の確率で子供に遺伝します。
    • ただし、表現型の多様性（症状の個人差）が大きいため、親は「軽い緑内障だけ」あるいは「歯が数本少ないだけ」で未診断であり、子供で初めて重い症状が出て診断されるケースも少なくありません。
  • 新生突然変異（De novo）：
    • 両親は正常で、突然変異として発症するケースもあります。

診断方法

臨床所見（眼、歯、臍など）の組み合わせと、遺伝学的検査によって行います。

  • 眼科的検査:
    • 細隙灯顕微鏡検査: 後部胎生環、虹彩突起、虹彩の低形成などを確認します。
    • 隅角検査（ゴニオスコピー）： 隅角の発達異常（高位虹彩付着など）を直接観察します。
    • 眼圧検査・視野検査・OCT: 緑内障の有無と程度を評価します。
  • 全身の診察:
    • 歯科: パノラマレントゲンで、歯の欠損（永久歯胚の有無）を確認します。
    • 身体診察: 顔貌の特徴、臍の異常（皮膚のたるみ）を確認します。
  • 画像検査:
    • 必要に応じて頭部MRI（下垂体の評価）や心エコーを行います。
  • 遺伝学的検査:
    • 血液からDNAを抽出し、PITX2遺伝子のシークエンス解析や欠失解析を行います。
    • PITX2に変異が見つかればRIEG1、FOXC1に変異が見つかればRIEG3と確定診断されます。
    • ※遺伝子変異が見つからない場合でも、臨床症状が合致すれば診断されます（約40%の症例では原因遺伝子が未特定です）。

治療方法

根本的な遺伝子治療法はまだありません。

治療の最大の目的は、**「緑内障による失明の予防」**です。これに加えて、歯や顔貌に対する形成的な治療を行います。

1. 緑内障の管理（最優先）

生涯にわたる厳格な管理が必要です。

  • 薬物療法（点眼）：
    • まずは点眼薬（β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン製剤など）で眼圧を下げます。
    • しかし、隅角の発達異常（構造的な問題）があるため、薬が効きにくい（抵抗性）ケースが多いです。
  • 外科的手術:
    • 薬で眼圧が下がらない場合、早期に手術を選択します。
    • 隅角切開術（ゴニオトミー） / トラベクロトミー: 詰まっている房水の出口を切開して流れを良くします。小児期には第一選択となることが多いです。
    • 線維柱帯切除術（トラベクレクトミー）： 房水を眼の外（結膜の下）に流すバイパスを作ります。
    • チューブシャント手術: チューブを挿入して房水を逃がします。
    • 何度か手術が必要になることも珍しくありません。

2. 歯科的治療

  • 補綴・インプラント:
    • 欠損歯に対しては、入れ歯、ブリッジ、インプラントなどで機能を補います。
    • 成長期には仮の入れ歯などを使い、顎の成長が終わってからインプラントを行うなどの長期計画が必要です。
  • 矯正歯科:
    • 歯並びや噛み合わせの治療を行います。
  • 虫歯予防:
    • エナメル質が弱い場合があるため、フッ素塗布やシーラントなどの予防処置を徹底します。

3. その他

  • フォトフォビア（羞明）対策:
    • 瞳孔の異常により、光を眩しく感じることがあります。遮光眼鏡（サングラス）やコンタクトレンズ（虹彩付き）を使用します。
  • 下垂体機能の管理:
    • 低身長がある場合、成長ホルモン療法が検討されることがあります。

4. 遺伝カウンセリング

  • 家族への支援:
    • 患者が見つかった場合、両親やきょうだいも眼科検診を受けることが強く推奨されます。自覚症状のない緑内障や、軽微な虹彩異常が見つかる可能性があるためです。
    • 次子再発リスクや、将来患者さん自身が子どもを持つ際のリスクについて話し合います。

まとめ

Axenfeld-Rieger syndrome, type 1 (RIEG1) は、眼、歯、おへそなどが生まれつき特徴的な形になる遺伝性の疾患です。

この病気の本質は、お母さんのお腹の中で体を形作る「神経堤細胞」という細胞への指令（PITX2遺伝子）が、少しうまくいかなかったことにあります。

ご本人やご家族にとって、最も大切なことは**「緑内障の予防と管理」**です。

この病気の方の約半数は、眼の中の水はけが悪く、眼圧が上がりやすい体質を持っています。眼圧が高い状態を放置すると、視神経が傷んで視野が欠けてしまいますが、子供は「見えにくい」とうまく言えないことが多く、大人が気づいた時には進行していることもあります。

しかし、恐れる必要はありません。

「緑内障のリスクがある」と知っていること自体が、最大の武器になります。

定期的に眼科に通い、眼圧をチェックしていれば、早期に発見し、目薬や手術で視力を守り続けることができます。

また、歯が少なかったり、瞳の形が少し違ったりすることで、見た目を気にされる時期が来るかもしれません。

これらに対しても、歯科インプラントや美容的なコンタクトレンズなど、現代医療で十分にサポートが可能です。

知的な発達には通常問題がなく、多くの患者さんが通常の学校生活を送り、社会で活躍されています。

眼科医、歯科医、小児科医、そして遺伝カウンセラーとチームを組み、定期検診を生活のルーティンにしながら、お子さんの「見える世界」と「素敵な笑顔」を、長く、温かく守っていきましょう。

参考文献

  • Semina, E.V., et al. (1996). Cloning and characterization of a novel bicoid-related homeobox transcription factor gene, RIEG, involved in Rieger syndrome. Nature Genetics.
    • (※PITX2遺伝子（当時はRIEG遺伝子と呼ばれた）がリーガー症候群の原因であることを特定した、歴史的かつ最も重要な原著論文。)
  • Alward, W.L.M. (2000). Axenfeld-Rieger syndrome in the age of molecular genetics. American Journal of Ophthalmology.
    • (※アクセンフェルト・リーガー症候群の臨床的特徴と遺伝学的背景（PITX2とFOXC1）を統合し、疾患概念を整理した重要なレビュー。)
  • Tumer, Z., et al. (2016). Axenfeld-Rieger spectrum: Overview of the genetic heterogeneity and genotype-phenotype correlations.
    • (※RIEG1（PITX2）とRIEG3（FOXC1）の臨床症状の違い、遺伝子型と表現型の相関について詳細に解析した文献。)
  • Strungaru, M.H., et al. (2007). PITX2 and FOXC1 spectrum of mutations in ocular syndromes.
    • (※眼の発達異常におけるPITX2変異のスペクトラムと、緑内障発症リスクについて論じた研究。)
  • GeneReviews® [Internet]: Axenfeld-Rieger Syndrome. Initial Posting: 2003; Last Update: 2018.
    • (※診断基準、最新の管理指針、各タイプ（RIEG1, RIEG3）の鑑別点、遺伝カウンセリング情報を網羅した、臨床現場で最も信頼されるデータベース。)
  • Childers, N.K., et al. (2011). Dental anomalies in Axenfeld-Rieger syndrome.
    • (※本症候群における歯科的特徴（無歯症、小歯症など）とその管理に特化した論文。)

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