別名・関連疾患名
- Xp11.22-p11.23微小重複症候群（Xp11.22-p11.23 microduplication syndrome）
- HUWE1関連知的障害
- Xp11.22コピー数多型（CNV）関連疾患
対象染色体領域
X染色体 短腕（p）11.22領域から11.23領域にかけての微小重複
Xp11.22-p11.23重複症候群は、X染色体の短腕にある「11.22」から「11.23」という非常に限定された領域が、通常よりも多く存在する（微小重複）ことで発症します。この領域には脳の発達や神経細胞の機能に関わる重要な遺伝子が密集しており、それらの過剰発現が病態の核心となります。
【ゲノム上の詳細と主要な責任遺伝子】
重複する範囲は症例により異なりますが、一般的には約0.5Mb（メガベース）から数Mbの範囲に及びます。この領域に含まれる以下の遺伝子が、臨床症状に強く寄与していると考えられています。
- HUWE1 遺伝子:
- 役割：ユビキチン・リガーゼをコードし、神経幹細胞の増殖や分化、DNA修復などを制御する極めて重要な遺伝子です。
- 影響：この領域の重複において最も重要な責任遺伝子と目されており、過剰発現が脳の神経回路形成を妨げ、中等度から重度の知的障害や顔貌異常、小頭症を引き起こす主因とされています。
- GDI1 遺伝子:
- 役割：神経細胞内でのシナプス小胞の放出などの物質輸送を調節します。
- 影響：神経ネットワークの構築や信号伝達に異常を来し、知的障害や発達遅滞を増幅させると考えられています。
- CENPV 遺伝子:
- 役割：細胞分裂の際の染色体分離を助ける動原体タンパク質です。
- 影響：脳の初期発達段階における細胞増殖の制御に関与しており、小頭症への関与が指摘されています。
発生頻度
不明（極めて稀、あるいは過少診断）
- 正確な頻度: 比較的新しく発見された疾患概念であり、全世界でも報告例は限られる希少疾患です。
- 診断の現状: 核型分析（Gバンド法）では検出困難な微小重複であるため、マイクロアレイ検査（CMA）の普及以前は見逃されてきました。現在、原因不明の知的障害やASDを持つ患者のスクリーニングにより、発見例が増加しています。
- 性差の影響: X染色体に関連する疾患であるため、男性の方が女性よりも症状が重く現れやすい傾向があります。女性はX染色体の不活性化により、無症状から軽症まで症状が分散します。
臨床的特徴（症状）
Xp11.22-p11.23重複症候群の症状は、神経発達の遅滞を核として多系統にわたります。
1. 神経発達と認知機能
- 知的障害（ID）: 軽度から重度まで幅がありますが、HUWE1遺伝子を含む場合は重症化しやすい傾向があります。抽象的な概念の理解や、日常生活の判断力に困難を示すことが多いです。
- 言語発達の遅れ: 運動発達（歩行など）に比べて、言葉の表出（話すこと）や理解の遅れが顕著に現れます。
- 発達遅滞（DD）: 乳幼児期のハイハイや歩行開始時期が標準より遅れる傾向があります。
2. 行動特性と精神医学的症状
- 自閉スペクトラム症（ASD）的特性: 相互的な対人関係の構築の難しさ、コミュニケーションの障害、特定の対象への強いこだわりが見られます。
- 注意欠如・多動症（ADHD）: 集中力の欠如、多動性、衝動性が見られ、学習環境における大きな障壁となることがあります。
- 不安障害・情緒の不安定さ: 環境の変化に対してパニックを起こしたり、極度の不安を示すことがあります。
3. 身体的・顔貌的特徴
特定の「症候群的顔貌」が報告されています。
- 小頭症（Microcephaly）: 頭囲が年齢標準よりも小さい傾向があります。
- 顔貌的特徴:
- 広い額（高前頭）
- 眼間開離（両目の間隔が広い）
- 鼻根部の平坦化、あるいは短い鼻
- 耳の位置が低い（低位付着耳）
- 薄い上唇
- 成長の遅れ: 出生時より小柄である、あるいは成長のスピードが緩やかであることがあります。
4. その他の合併症
- てんかん: 一部の症例でけいれん発作が報告されています。
- 筋緊張の低下: 乳児期に体が柔らかい（低緊張）状態が見られることがあります。
- 視覚異常: 斜視や眼振、屈折異常。
原因
Xp11.22-p11.23領域の微小重複（X連鎖遺伝形式）
本症候群は、X染色体上の遺伝子量が増加することによって引き起こされます。
- 新生突然変異（De novo duplication）：
両親の染色体は正常であり、受精の過程や初期胚の分裂時に偶然、微小重複が生じるケースです。 - 母親からの継承：
症状が軽微、あるいは無症状の母親から息子へ受け継がれるケース。この場合、X染色体を1本しか持たない男性（息子）では、重複の影響が最大限に現れます。 - ハプロ不全と対照的な遺伝子量効果：
通常は適切に制御されるべきHUWE1などの遺伝子が、重複によって過剰にタンパク質を産生してしまいます。特に脳のシナプス形成や神経細胞の増殖に関わる遺伝子が過剰になることで、神経回路の構築に不均衡が生じます。
診断方法
外見からは判断が難しいため、現代のゲノム解析技術が診断の鍵となります。
- マイクロアレイ染色体検査（CMA）：
確定診断のゴールドスタンダードです。11.22-11.23領域の微小な重複を確実に検出し、重複している正確な範囲と遺伝子を特定します。 - 次世代シーケンサー（NGS）によるCNV解析：
全エクソーム解析（WES）などの過程で、コピー数多型（CNV）として発見されることがあります。 - FISH法：
特定のプローブを用いて、コピー数が増えていることを視覚的に確認します。家族内検査（母親が保因者かどうかの確認）に用いられます。
治療方法
根本的に「重複した遺伝子を取り除く」治療法は存在しません。治療の主眼は、個々の特性に合わせた**「包括的な発達支援」**と、合併症のコントロールです。
1. 教育・療育的介入（最優先）
- 早期療育： 言語療法（ST）によるコミュニケーション支援、作業療法（OT）による微細運動や感覚統合の訓練、理学療法（PT）による粗大運動の支援を早期から開始します。
- 特別支援教育： 知的レベルやASD特性に合わせた個別の教育支援計画（IEP）を作成します。
2. 精神医学的・行動的アプローチ
- 行動療法： パニックやこだわり、不適切な行動の軽減を図ります。
- 薬物療法： ADHD症状や多動、不安が強い場合には、専門医による投薬検討が行われることがあります。
3. 合併症の管理
- てんかん治療： 発作がある場合は抗てんかん薬による適切なコントロール。
- 眼科定期受診： 斜視や視力異常の早期発見。
予後
- 生存期間: 生命を脅かすような重篤な内臓奇形は稀であるため、寿命そのものは一般の方と大きく変わらないと考えられています。
- 自立度: 重複の範囲や早期介入の有無に左右されます。生涯にわたる一定の社会的サポートが必要となることが一般的です。
まとめ
Xp11.22-p11.23 duplication syndrome（Xp11.22-p11.23重複症候群）は、X染色体の特定の部分が少しだけ多く存在する（微小重複）ことによって、脳の発達や言葉の育ちに影響を与える病気です。
「言葉がなかなか出ない」「対人関係が少し苦手」「頭囲が少し小さい」といった特徴が見られることが多いですが、これらは脳内の大切な設計図が少し過剰に働いてしまっているために起こります。
マイクロアレイ検査などで原因がわかることで、その子に合った「学び方」や「接し方」のヒントを得ることができます。早期から言葉の練習や生活の工夫を行うことで、お子様の持つ可能性を大きく広げていきましょう。
参考文献元
- Fauchereau, F., et al. (2010). GDI1 mutations and duplications in non-syndromic X-linked intellectual disability.
- Froyen, G., et al. (2008). Submicroscopic duplications of the hydroxysteroid dehydrogenase HS6ST2 gene at Xp11.22 in patients with intellectual disability.
- Moortgat, S., et al. (2018). HUWE1-associated intellectual disability: a series of 15 individuals with a broad phenotypic spectrum.
- GeneReviews® [Internet]: Xp11.22 Microduplication. (NCBI).
- Unique (The Rare Chromosome Disorder Support Group): Xp11.22-p11.23 microduplications: A guide for families.
詳しくは ヒロクリニック全国のクリニック一覧 をご覧ください。