Xp21 microdeletion syndrome

Posted on 2026年 1月 22日

別名・関連疾患名

  • Xp21隣接遺伝子欠失症候群（Xp21 Contiguous Gene Deletion Syndrome）
  • DMD/GK/AHC隣接遺伝子欠失症候群
  • 複雑型グリセロールキナーゼ欠損症（Complex Glycerol Kinase Deficiency: CGKD）
  • Xp21欠失症候群

対象染色体領域

X染色体 短腕（p）21領域の微小欠失

Xp21微小欠失症候群は、X染色体の短腕にある「21」というバンド領域において、数メガベース（Mb）にわたるDNA配列が失われる（微小欠失）ことで発症します。この領域には、筋肉、代謝、内分泌、および脳の発達に不可欠な遺伝子が並んで配置されており、欠失の範囲に応じて複数の疾患が合併します。

【ゲノム上の詳細と主要な責任遺伝子】

この領域で特に重要な「隣接遺伝子」は以下の通りです。

  • DMD遺伝子 (Dystrophin):
    • 役割：筋肉の細胞膜を支える「ジストロフィン」というタンパク質を作ります。
    • 欠失の影響：**デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）**を引き起こし、進行性の筋力低下を招きます。
  • GK遺伝子 (Glycerol Kinase):
    • 役割：グリセロール（脂肪の分解産物）を代謝する酵素をコードします。
    • 欠失の影響：**グリセロールキナーゼ欠損症（GKD）**を引き起こし、血中や尿中のグリセロール値が著しく上昇します。
  • NR0B1遺伝子 (DAX1):
    • 役割：副腎や性腺（精巣・卵巣）の発達と機能を調節する転写因子をコードします。
    • 影響：**先天性副腎低形成症（AHC）**を引き起こし、生命に危険を及ぼす副腎不全や低血糖、将来的な不妊の原因となります。
  • IL1RAPL1遺伝子 / OATL1遺伝子:
    • 役割：脳のシナプス形成や網膜の代謝に関与します。
    • 影響：欠失範囲がこれらを含む場合、知的障害や発達遅滞が顕著になります。

発生頻度

極めて稀（Ultra-rare）

  • 正確な頻度: 正確な統計はありませんが、全世界で報告されている症例は限られており、希少疾患の中でも特に専門的な管理が必要な部類に入ります。
  • 性差の影響: X連鎖（X-linked）の遺伝形式をとるため、男性（XY）では1本しかないX染色体のXp21領域が欠損することで、重篤な多系統疾患が必発します。女性（XX）は通常は無症状の保因者ですが、X染色体の不活性化の偏りにより、軽度の筋力低下（保因者発症）や軽微な代謝異常を呈することがあります。

臨床的特徴（症状）

Xp21微小欠失症候群は、単一の疾患ではなく、複数の重篤な疾患が「パッケージ」として現れるのが最大の特徴です。欠失の範囲により、以下の症状が組み合わさります。

1. 先天性副腎低形成（AHC）による急性症状

  • 副腎クリーゼ: 出生直後から乳児期にかけて、重度の嘔吐、脱水、低ナトリウム血症、高カリウム血症を来します。これは生命に直結する緊急事態です。
  • 低血糖: エネルギー代謝の調節不全により、意識障害やけいれんを伴う低血糖を起こすことがあります。
  • 皮膚の色素沈着: 副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）が過剰になることで、肌の色が黒ずんで見えることがあります。

2. デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）症状

  • 筋力低下: 幼児期（3〜5歳頃）から、階段の上り下りが困難になる、転びやすい、走るのが遅いといった症状が現れます。
  • 登攀性起立（ゴワーズ徴候）: 床から立ち上がる際に、自分の手で膝や腿をついて這い上がるような独特の動作。
  • ふくらはぎの仮性肥大: ふくらはぎの筋肉が脂肪や結合組織に置き換わり、硬く太く見える現象。

3. グリセロールキナーゼ欠損症（GKD）による代謝異常

  • 高グリセロール血症・尿症: 通常は無症状のことが多いですが、激しい運動や感染症、空腹時などに「嘔吐下痢症」のような代謝危機（アシドーシスなど）を誘発することがあります。
  • 偽性高トリグリセリド血症: 通常の血液検査で中性脂肪（トリグリセリド）が異常に高く出ますが、これはグリセロールを誤って測定しているためです。

4. 知能および発達面

  • 知的障害: IL1RAPL1などの遺伝子を含む大きな欠失の場合、中等度から重度の知的障害を伴います。
  • 発達遅滞: 運動発達（歩行開始の遅れ）と知能発達の両面で遅れが見られます。

原因

Xp21領域の微小欠失（X連鎖隣接遺伝子欠失症候群）

本症候群は、染色体の組換えエラーや切断によって、Xp21領域の複数の遺伝子が一度に失われることで発症します。

  1. 新生突然変異（De novo deletion）: 約70〜80%
    両親の染色体は正常であり、精子や卵子の形成過程、あるいは受精卵の初期段階で偶然に微小欠失が生じます。
  2. 母親からの継承: 約20〜30%
    無症状、あるいは軽症の母親（保因者）から、欠失したX染色体が息子へ受け継がれるケースです。この場合、家系内に筋ジストロフィーや乳児突然死の歴史があることがあります。
  3. 連続的遺伝子欠失のメカニズム:
    ゲノム上の特定の領域が「脆弱」であるため、DMD遺伝子を起点としてその周辺領域（GKやNR0B1）まで一緒に欠けやすい構造になっていることが原因です。

診断方法

複数の疾患を合併していることから、生化学的検査とゲノム解析の組み合わせが不可欠です。

  • 血液・尿生化学検査:
    • CK（クレアチンキナーゼ）値: DMDを反映し、著しく高値（数千〜数万）を示します。
    • 電解質・コルチゾール: AHCを反映し、低ナトリウム、高カリウム、低コルチゾールを示します。
    • グリセロール測定: 尿中や血中のグリセロール濃度を特殊検査で測定します。
  • マイクロアレイ染色体検査（CMA）:
    確定診断のゴールドスタンダードです。Xp21領域のどの範囲が、どの遺伝子（DMD, GK, NR0B1等）を巻き込んで欠失しているかを精密に特定します。
  • MLPA法 / NGS解析:
    DMD遺伝子内の微小な重複・欠失や、特定の単一遺伝子変異を調べる際に行われますが、隣接遺伝子欠失が疑われる場合は広範囲をカバーする解析が必要です。

治療方法

根本的な遺伝子修復は困難ですが、それぞれの合併疾患に対して早期から介入することで、生命予後とQOL（生活の質）を劇的に改善できます。

1. 内分泌学的治療（最優先・緊急）

  • 副腎皮質ホルモン補充療法: 不足している糖質コルチコイド（ヒドロコルチゾン）や鉱質コルチコイド（フルドロコルチゾン）を生涯にわたり服用します。
  • ストレス時の増量: 感染症や手術などのストレス時には、通常量の数倍を投与（シックルール）し、副腎クリーゼを予防します。

2. 筋ジストロフィーへの対応

  • ステロイド治療: 筋力低下の進行を遅らせるために検討されます（内分泌治療との調整が必要）。
  • リハビリテーション: 関節の拘縮を防ぐためのストレッチや、装具の使用。
  • 最新の遺伝子治療: 欠失の範囲やパターンによっては、エクソンスキップ薬などの最新治療が適応になる可能性があります。

3. 代謝・栄養管理

  • 低血糖の予防: 空腹時間を長くしないような食事摂取の工夫。
  • 緊急時対応: 嘔吐や下痢の際は、早期に医療機関でブドウ糖点滴などを受け、代謝不全を防ぎます。

4. 発達・教育支援

  • 知的発達段階に合わせた特別支援教育。
  • 筋力低下に合わせたバリアフリー環境の整備。

予後

  • 生存期間: 以前は乳児期の副腎クリーゼで生命を落とすことが多かったですが、早期診断とホルモン補充療法の確立により、生命予後は著しく向上しました。現在は、筋ジストロフィーに伴う心不全や呼吸不全の管理が成人期以降の課題となります。
  • 自立度: 進行性の筋力低下を伴うため、成長とともに車椅子が必要になるなど、多大な身体的サポートが必要になります。

まとめ

Xp21 microdeletion syndrome（Xp21微小欠失症候群）は、X染色体の一部にある、筋肉、ホルモン、代謝に関わる大切な「複数の設計図（遺伝子）」が、まとめて失われてしまう（微小欠失）病気です。

「筋ジストロフィー」「副腎の機能不全（ホルモン不足）」「グリセロールの代謝異常」といった異なる病気が、同時に一人のお子様に現れます。

診断を聞いて、非常に重い印象を持たれるかもしれませんが、特に副腎のホルモン不足については、お薬で適切に補うことで、赤ちゃんの時の命の危険をしっかりと防ぐことができます。

筋肉の病気についても、新しいお薬やリハビリの研究が日々進んでいます。内分泌科、神経内科、小児科などの専門医がチームとなり、お子様の成長を多角的に、そして力強く支えていくことが可能です。

参考文献元

  • Francke, U., et al. (1985). Complex glycerol kinase deficiency with DNA deletion in Xp21.
    • （Xp21の欠失が複数の疾患を引き起こすことを解明した初期の歴史的論文。）
  • McCabe, E. R. B. (1989). Clinical and molecular genetic aspects of glycerol kinase deficiency.
    • （グリセロールキナーゼ欠損症と隣接遺伝子欠失の臨床像をまとめた重要文献。）
  • GeneReviews® [Internet]: Xp21 Contiguous Gene Deletion Syndrome / NR0B1-Related Adrenal Hypoplasia Congenital. (NCBI).
    • （副腎低形成症とXp21欠失に関する診断・管理の世界的標準データベース。）
  • Unique (The Rare Chromosome Disorder Support Group): Xp21 microdeletions: A guide for families.
    • （希少染色体異常支援団体による、家族向けの実践的かつ温かいガイド資料。）
  • Muscular Dystrophy Association (MDA): Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) and associated chromosome abnormalities.
    • （筋ジストロフィー協会による、複雑な染色体異常を伴うDMDの解説。）
  • Zhang, Y. H., et al. (2000). Molecular definition of the Xp21 contiguous gene syndrome.
    • （Xp21領域の詳細な遺伝子マップと臨床相関を定義した研究。）

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