この記事の概要
薄毛の悩みを抱える男性は少なくありませんが、その原因の多くは「遺伝」によるものだとされています。今回の研究では、男性型脱毛症（AGA）のリスクに関連する新たな遺伝子が見つかり、その中でも「WNT10A」という遺伝子の働きがAGAの発症に深く関わっている可能性が明らかになりました。WNTシグナルという、毛の成長を制御する重要な仕組みに注目が集まっています。AGAと髪のクセとの意外な関係も示唆され、今後の治療法開発にも期待がかかります。
背景｜Background
男性型脱毛症（androgenetic alopecia：AGA）は、ヒトにおいて最も一般的な脱毛症であり、特にヨーロッパ系男性では80歳までに約80％が発症すると報告されています。AGAは頭髪の進行性の薄毛を特徴とし、毛髪の成長周期（ヘアサイクル）における変化、特に成長期（anagen）の短縮と休止期（telogen）の延長がその中心的な要因です。
AGAの発症には複数の因子が関与しますが、遺伝的素因とアンドロゲン（男性ホルモン）の影響が主要な原因であることが確立されています。双生児研究により、AGAの遺伝率は約80％と推定されています。
これまでに複数の候補遺伝子解析およびゲノムワイド関連解析（genome-wide association study：GWAS）によって、8つの異なる染色体領域における一塩基多型（single-nucleotide polymorphism：SNP）とAGAとの有意な関連が報告されています。その中でも、X染色体上に存在するアンドロゲン受容体（androgen receptor：AR）およびEDA2R（ectodysplasin A2 receptor）遺伝子領域との関連が最も強く示されていますが、タンパク質の発現や機能に対する直接的な影響はまだ明確にはなっていません。
それでも、既知の遺伝的要因によって説明される遺伝的リスクは全体の一部にとどまり、未解明のリスク因子が存在することが示唆されています。本研究では、以前のメタ解析において「示唆的関連」（P値が5 × 10⁻⁸〜10⁻⁵の範囲）を示したSNP群の追試を通じて、新たな感受性遺伝子領域の同定を目指しました。
関連遺伝子＆SNP（一塩基多型）｜Associated Genes & SNPs
本研究では、過去のメタ解析で示唆的な関連（5 × 10⁻⁸ < P < 10⁻⁵）が報告された12の遺伝子領域に着目し、再現性を検証するための解析を行いました。その結果、以下の4つの遺伝子領域が、ゲノムワイドで統計学的有意性（P < 5 × 10⁻⁸）を示しました。
第2染色体長腕（2q35）
第5染色体長腕（5q33.3）
SNP：rs929626（P = 2.12 × 10⁻¹¹、OR = 0.84）およびrs1081073（P = 8.52 × 10⁻⁹、OR = 1.17）
いずれも初期B細胞因子1（EBF1：early B-cell factor 1）遺伝子のイントロン内に位置します。
第3染色体長腕（3q25.1）
SNP：rs7648585（P = 1.79 × 10⁻¹⁰、OR = 1.19）、rs4679955（P = 1.20 × 10⁻⁹、OR = 1.18）
これらは、SUCNR1（succinate receptor 1）およびMBNL1（muscleblind-like splicing regulator 1）という2つの遺伝子間のインタージェニック領域に存在します。
第12染色体短腕（12p12.1）
SNP：rs9668810（P = 1.09 × 10⁻¹⁰、OR = 1.21）、rs7975017（P = 4.03 × 10⁻¹⁰、OR = 1.21）
いずれも、SSPN（sarcospan）とITPR2（inositol 1,4,5-triphosphate receptor type 2）の間に位置します。
主要SNP：rs7349332（P = 3.55 × 10⁻¹⁵、オッズ比 [odds ratio：OR] = 1.34、95％信頼区間 [confidence interval：CI]：1.27–1.42）
このSNPはWNT10A遺伝子のイントロン内に位置します。WNT10AはWNTファミリーに属し、細胞間シグナル伝達に関与する分泌型タンパク質をコードしています。
補足SNP：rs10193725（P = 1.46 × 10⁻¹⁰、OR = 0.80）は、rs7349332の約30 kb上流にあり、WNT6遺伝子のイントロン内に位置します。
また、rs7349332（WNT10Aに位置するSNP）のTアレル（AGAリスクアレル）は、独立した2つのGWASで巻き毛（hair curl）との関連も示されており、WNT経路（WNT signaling）の重複関与が示唆されます。
考察：この研究から何が分かったのか？｜Discussion
今回の研究で同定されたrs7349332（2q35）における強い関連は、WNT10AがAGAの病因に関与する可能性を遺伝学的に支持するものです。WNT10AはWNTファミリーの一員で、胚発生における細胞分化や臓器形成、また成人組織の恒常性維持に重要な役割を果たすシグナル伝達因子をコードします。
WNT経路の脱毛症への関与は、過去の複数の研究でも指摘されており、特に成長期（anagen）への移行制御におけるWNTシグナルの役割が注目されています。WNT10Aはマウス毛包の成長期初期に発現しており、ヒト毛包でも同様に発現が確認されました。
本研究では、rs7349332のリスクアレルを保有する人では、WNT10Aの発現が有意に低下していることが確認されました（P = 0.03）。これは、休止期から成長期への移行が遅れたり、成長期が短縮したりすることで、AGAにおけるヘアサイクル異常（成長期毛包の減少と休止期毛包の増加）を引き起こす可能性があります。
さらに、FZD10（WNT受容体）とWNT3との間に有意な遺伝子間相互作用（P = 0.02）が検出されており、WNT経路の広範な関与が示唆されます。また、臨床遺伝学の観点からも、WNT10Aのホモ接合性変異が疎毛を呈する常染色体劣性疾患（オドント・オニコ・ジスプラジア：OMIM 257980, OMIM 606268）の原因であることが知られています。
AGAと髪質（巻き毛）との関連についても新たな知見が得られました。rs7349332のTアレルはAGAと同時に巻き毛とも関連しており、これがWNT経路に特異的な関連である可能性が示唆されました。
研究方法｜Methods
本研究では、欧州系集団を対象とした2つの独立したサンプルを使用しました。
- 再現解析 I（Replication I）：ドイツ人男性177例（AGAあり）および272例（AGAなし）を対象。毛髪の状態はHamilton/Norwood分類を用いて皮膚科医が評価。DNA抽出は塩析法または磁気ビーズ法を用いました。
- 再現解析 II（Replication II）：23andMe社の個人ゲノムサービス参加者から抽出されたAGA男性2582例および対照2389例。自己申告調査に基づき分類されました。
SNPジェノタイピングは、Replication IではSequenom MassARRAY、Replication IIではIllumina SNPアレイを使用しました。ジェノタイピング精度は90%以上を基準とし、不適合データは除外しました。SNPのインピュテーションにはBeagleおよびMinimacを用い、1,000 Genomesリファレンスと比較しました。
毛包組織における遺伝子発現解析は、20～40歳のドイツ人男女98名から後頭部毛包を採取し、RNAを抽出・増幅後、Illumina HT-12v4マイクロアレイを用いて測定しました。P値<0.01で検出された遺伝子のみ「発現あり」として扱いました。
研究結果｜Results
12の示唆的な遺伝子領域から、4つの新規ゲノムワイド有意なAGA関連領域が確定されました。最も強い関連は2q35のrs7349332で、WNT10A遺伝子内に位置していました。
WNT10AおよびITPR2はヒト毛包での発現が確認され、特にWNT10AではAGAリスクアレルを持つ被験者で有意な発現低下が観察されました（P = 0.03）。一方、他の候補遺伝子（SUCNR1, EBF1など）では毛包での発現が確認されず、さらなる機能的研究が必要です。
また、WNT関連遺伝子同士の相互作用解析では、WNT3とFZD10との間で有意な相互作用（P = 0.02）が認められました。
結論｜Conclusion
本研究により、2q35（WNT10A）、3q25.1、5q33.3、12p12.1の4つの遺伝子領域がAGAと有意に関連していることが明らかとなりました。特にWNT10Aは、ヒト毛包での発現がAGAリスクアレルによって抑制されており、WNTシグナル経路がAGAの発症機構に関与している可能性を示す有力な証拠となります。
WNT経路は多くの発生・再生関連疾患にも関与するため、今後AGA以外の疾患との関連解明にも寄与する可能性があります。3q25.1および5q33.3に関しては、具体的な責任遺伝子の特定には至っておらず、再シーケンシングや機能的解析を通じた追加研究が求められます。
キーワード｜Keywords
男性型脱毛症, アンドロゲン性脱毛症, WNTシグナル伝達, 遺伝的関連, SNP, GWAS, rs7349332, WNT10A, 髪の毛の周期, ヘアカール, androgenetic alopecia, male-pattern baldness, WNT signaling, genetic association, SNP, GWAS, rs7349332, WNT10A, hair cycle, hair curl
引用文献｜References
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