別名・関連疾患名
- 16p11.2-p12.2重複症候群
- 16p11.2-p12.2大規模重複（Large interstitial duplication 16p11.2-p12.2）
- 16p11.2-p12.2隣接遺伝子重複症候群（16p11.2-p12.2 contiguous gene duplication syndrome）
- 部分的トリソミー16p11.2-p12.2（Partial trisomy 16p11.2-p12.2）
対象染色体領域
16番染色体 短腕（p）11.2領域から12.2領域にかけて
本疾患は、16番染色体の短腕（p）にある「11.2」から「12.2」に至るまでの、比較的広範囲なDNA配列が重複（コピー数が増加）することによって生じます。
【領域の重要性と広がり】
16番染色体短腕には、遺伝学的変異が生じやすい「ホットスポット」と呼ばれる領域が複数存在します。具体的には、自閉症感受性領域として有名な「16p11.2（近位部）」や、別の疾患単位である「16p12.2」などが並んでいます。
「16p11.2-p12.2 microduplication」は、これらの領域を包含する、あるいはその間の領域を含む数メガベース（Mb）単位の大規模な重複を指します。
- 重複サイズ: 約7Mb〜9Mbに及ぶことが多く、一般的な「微細重複（microduplication）」という名称がついているものの、実際には染色体検査（Gバンド法）でも確認できる場合があるほど大きな領域です。
- 遺伝子量効果: 通常、ヒトの遺伝子は2本（父由来・母由来）ですが、この重複により該当領域の遺伝子が3本（トリソミー状態）になります。この領域には脳の発達、骨格形成、細胞シグナル伝達に関わる多数の遺伝子が含まれており、それらが過剰に働くことで様々な症状が現れます。
※用語の注意: 診断名に「16p11.2重複」とだけ記載されている場合、通常は小さな「近位部重複（約600kb）」を指します。本項で解説するのは、それよりもはるかに広範囲なp11.2からp12.2にまたがる重複についてです。
発生頻度
極めて稀（Extremely Rare）
この領域の「欠失（deletion）」症候群は2007年に報告され、希少疾患の中では比較的認知されていますが、その逆である「重複（duplication）」の報告例はさらに少なく、世界的に見ても症例数は限られています。
正確な発生頻度は確立されていませんが、一般集団における頻度は1万人に1人よりもはるかに少ないと考えられます。
ただし、後述するように重複症候群は欠失症候群に比べて症状が軽度である傾向があるため、診断に至っていない「隠れた保因者（無症状または軽微な症状を持つ人）」が一定数存在する可能性があります。近年のマイクロアレイ染色体検査（CMA）の普及により、発見数は徐々に増加しています。
臨床的特徴（症状）
16p11.2-p12.2重複症候群の臨床像は、「極めて強い個人差（可変表現性）」が特徴です。
同じ領域の重複を持っていても、重度の発達遅滞を示す人もいれば、軽度の学習障害のみで社会生活を送っている人、あるいは身体的な特徴がほとんど目立たない人もいます。
一般的に、同じ領域の「欠失」に比べると、「重複」の方が症状はマイルドになる傾向があると遺伝学では言われていますが、この領域に関しては範囲が広いため、以下のような症状が見られる可能性があります。
1. 発達・神経学的特徴
最も一般的に観察される特徴ですが、その程度は軽度から重度まで様々です。
- 発達遅滞（DD）: 乳幼児期の首すわり、お座り、歩行開始などの運動発達のマイルストーンが遅れることがあります。
- 知的障害（ID）: 軽度から中等度の知的障害を伴うことが多いですが、正常範囲の知能指数（IQ）を持ちながら、特定の学習領域に困難を抱える（学習障害）ケースもあります。
- 言語発達の遅れ: 表出言語（話すこと）の遅れが目立つことが多く、構音障害（発音が不明瞭）が見られることもあります。
- 筋緊張低下（Hypotonia）: 乳児期に体が柔らかい、抱きにくいといった症状が見られることがあります。
2. 行動・精神面の特性
- 自閉スペクトラム症（ASD）: 社会的コミュニケーションの難しさ、視線を合わせにくい、こだわりが強いといったASDの特性を持つ頻度が高いとされています。
- 注意欠陥・多動性障害（ADHD）: 落ち着きのなさ、衝動性、注意力の持続困難が見られることがあります。
- その他の精神症状: 不安障害、攻撃的行動、易刺激性（イライラしやすい）などが報告されています。これらの行動特性は、環境要因や療育的介入によって変化する可能性があります。
3. 身体的特徴（顔貌・形態）
特異的な（この病気だけで見られるような）顔貌はありませんが、いくつかの微細な特徴が報告されています。これを「異形性（dysmorphism）」と呼びますが、親に似ている範囲内であることも多いです。
- 顔貌の特徴: 平坦な顔立ち、眼間開離（目が離れている）、内眼角贅皮（目頭のひだ）、耳の位置や形の異常、小さな顎などが報告されています。
- 頭囲: 16p11.2（近位）重複が小頭症の傾向があるのに対し、広範囲重複では小頭症から大頭症まで様々であり、一定の傾向は定まっていません。
- 手指の異常: 第5指（小指）の短縮や湾曲（側弯指）、手掌のしわの異常などが見られることがあります。
4. 合併症
広範囲な遺伝子重複により、臓器の形成や機能に影響が出ることがありますが、すべての患者さんに見られるわけではありません。
- 心疾患: 心室中隔欠損症（VSD）や心房中隔欠損症（ASD）などの先天性心疾患が合併する可能性があります。
- てんかん: けいれん発作を起こすリスクが一般集団より高い可能性があります。
- 骨格異常: 脊柱側弯症や関節の緩さなどが報告されています。
低身長・成長障害: 胎児期の発育不全や、出生後の低身長が見られることがありますが、逆に体格が良いケースもあり、個人差が大きいです。
原因
16番染色体短腕（16p）における広範囲な重複（コピー数増加）が原因です。
なぜ16番染色体で起こるのか？
16番染色体の短腕は、ヒトのゲノムの中でも特に構造が複雑な領域です。ここには「分節重複（Segmental Duplications）」または「低コピー反復配列（LCR: Low Copy Repeats）」と呼ばれる、DNAの塩基配列が互いによく似たブロックが多数存在します。
これらのLCRは、細胞分裂の際に染色体が複製される際、あるいは精子や卵子が作られる減数分裂の際に、「誤った目印」として機能してしまうことがあります。
発生メカニズム：非アリル間同源組換え（NAHR）
通常、染色体は正しい相手とペアを組みますが、16p領域では離れた場所にある似た配列（LCR）同士が誤ってペアを組んでしまうことがあります。
この状態で染色体の組換え（情報の交換）が起こると、一方の染色体では間の領域が抜け落ち（欠失）、もう一方の染色体では間の領域が倍加（重複）します。
これをNAHR（Non-Allelic Homologous Recombination）と呼びます。
16p11.2-p12.2重複は、p11.2にあるLCRとp12.2にあるLCRの間でこのエラーが起こることで発生します。
遺伝形式
- De novo（新生突然変異）: 両親の染色体は正常で、その子で初めて発生した突然変異です。
- 家族性（遺伝）: 親の片方が同じ重複を持っているケースです。重複症候群は症状が軽い場合があるため、子供が診断されて初めて親も検査を受け、実は親も同じ重複を持っていた（しかし無症状や軽度の症状で生活していた）ことが判明するケースが、欠失症候群に比べて多く見られます。
- 親が重複を持っている場合、子に遺伝する確率は50%（常染色体顕性遺伝形式）となります。
治療方法
現在、重複している染色体領域を取り除くような根本的な遺伝子治療法は存在しません。
治療の目的は、現れている症状を緩和し、お子様の発達と生活の質（QOL）を最大限に高めるための「対症療法」と「療育的支援」が中心となります。
1. 包括的な発達支援（早期療育）
診断がついた時点、あるいは発達の遅れが気になった時点から早期介入を行うことが予後を改善します。
- 理学療法（PT）: 筋緊張低下や運動発達の遅れに対し、遊びを取り入れながら体の動かし方を練習します。
- 作業療法（OT）: 手先の不器用さの改善や、感覚過敏・鈍麻へのアプローチ（感覚統合療法）、着替えや食事などの日常生活動作の獲得を目指します。
- 言語聴覚療法（ST）: 言葉の理解や表出を促します。発語が難しい場合でも、サインや絵カード、タブレット端末などの代替コミュニケーション手段（AAC）を用いることで、意思伝達のフラストレーションを軽減し、社会性を育てることができます。
2. 教育的サポート
- 個別の教育支援計画: 知的能力や行動特性に合わせて、通級指導教室、特別支援学級、特別支援学校など、最適な学習環境を選択します。
- ソーシャルスキルトレーニング: ASD傾向がある場合、集団生活でのルールや対人関係のスキルを具体的に学ぶ機会を設けます。
3. 医学的管理
- 定期的なサーベイランス: 心疾患や骨格異常、聴力・視力の問題がないか、診断時に全身のスクリーニング検査を行います。その後も成長に合わせて定期的なチェックを行います。
- 神経学的管理: てんかん発作が疑われる場合は脳波検査を行い、必要に応じて抗てんかん薬による治療を行います。
- 精神科的アプローチ: 多動や衝動性、不安などが強く、日常生活に支障が出る場合は、環境調整に加えて薬物療法を検討することもあります。
4. 家族支援と遺伝カウンセリング
- 正確な診断と情報の提供: マイクロアレイ染色体検査（CMA）により、重複の正確な範囲を知ることが重要です。範囲によって含まれる遺伝子が異なるため、予後の予測に役立ちます。
- 家族検査の検討: 次子の再発リスクを知りたい場合、あるいはきょうだいや親自身の特性理解のために、両親の遺伝学的検査を行うかどうかを臨床遺伝専門医や認定遺伝カウンセラーと相談します。
親のメンタルヘルス: 希少疾患であるため、情報の少なさや将来への不安を感じる家族への心理的サポートが重要です。同じような染色体異常を持つ家族会との連携も有効です。
まとめ
16p11.2-p12.2 microduplication syndromeは、16番染色体の一部の情報が多くなることで生じる先天性の体質です。
この重複を持つお子さんは、発達のペースがゆっくりであったり、言葉やコミュニケーションに苦手さを持っていたりすることがありますが、その程度は一人ひとり全く異なります。
「重複がある＝重い障害」とは限らず、適切な時期に適切な療育・教育的サポートを受けることで、多くのスキルを獲得し、その子らしい豊かな生活を送ることができます。まずは専門医と連携し、お子さんの「苦手なこと」をサポートしつつ、「得意なこと」を伸ばしていく視点が大切です。
参考文献
- Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 16p11.2 deletions and duplications (General overview covering proximal and extended regions).
- Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 16p12 deletions and duplications (References contiguous gene events).
- Barber JC, et al. (2013). 16p11.2-p12.2 duplication syndrome; a genomic condition with a wide clinical spectrum. (Specific case reports and review of the duplication phenotype).
- ※この領域の重複に特化した数少ない重要な文献です。臨床症状の多様性について詳述されています。
- ClinGen Dosage Sensitivity Curation: 16p11.2 region / 16p12.2 region / 16p11.2-p12.2.
- (Evaluates the evidence for haploinsufficiency and triplosensitivity of genes in this region).
- DECIPHER Database: Genomic coordinates and phenotype data for 16p11.2-p12.2 duplications.
- Finelli P, et al. (2004). Molecular and cytogenetic characterization of a de novo interstitial duplication of 16p11.2-p12.1. American Journal of Medical Genetics.
- Ballif BC, et al. (2007). Identification of a previously unrecognized microdeletion syndrome of 16p11.2-p12.2. (Primary reference for the deletion, but discusses the mechanism relevant to duplication).
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