1p36 duplication syndrome

Posted on 2026年 1月 21日

別名・関連疾患名

  • 1p36重複症候群
  • 1p36微細重複症候群（1p36 microduplication syndrome）
  • 1p36トリソミー（Trisomy 1p36）
  • 1番染色体短腕末端重複症候群（Duplication 1pter syndrome）
  • 1p36欠失症候群の相反重複（Reciprocal duplication of 1p36 deletion syndrome）

※疾患の位置づけ：

「1p36欠失症候群」は、最も頻度の高い染色体末端欠失として有名ですが、本疾患はその「逆」の状態です。

染色体の同じ場所が重複して増えているため、遺伝子の量が1.5倍（3コピー）になることで症状が現れます。

欠失症候群に比べると報告数は少ないですが、マイクロアレイ検査の普及により、近年発見されるケースが増えています。

対象染色体領域

1番染色体 短腕（p）36領域

本疾患は、ヒトの1番染色体の短腕（pアーム）の最も末端（テロメア側）に位置する「36」と呼ばれるバンド領域において、DNA配列の一部が重複（コピー数が通常の2本から3本に増加）することによって生じます。

【ゲノム上の詳細と特徴】

1p36領域は遺伝子密度が高く、脳の発達や身体の形成に関わる重要な遺伝子が多数存在しています。

  • 重複のサイズ: 患者さんによって大きく異なります。数100キロベース（kb）の微細なものから、数メガベース（Mb）以上の大きなものまで様々です。
  • 責任遺伝子:
    重複によって過剰になることで症状を引き起こす「トリプロセンシティ（Triplosensitivity）」を持つ遺伝子は完全には特定されていませんが、以下の遺伝子の関与が示唆されています。
    • MMP23B / GABRD / SKI / PRDM16: これらは1p36欠失症候群の責任遺伝子として知られていますが、重複した場合（過剰発現）の影響についても研究が進められています。特にPRDM16やSKIなどの発生に関わる遺伝子の過剰は、心臓や頭蓋顔面の形成に影響を与える可能性があります。

発生頻度

稀（Rare）

正確な発生頻度は確立されていません。

「1p36欠失症候群」が約5,000〜10,000人に1人と比較的頻度が高いのに対し、重複症候群の報告数はそれよりもはるかに少ないです。

しかし、これは実際の発生が少ないだけでなく、以下の理由による**「過少診断（Underdiagnosis）」**が含まれていると考えられます。

  1. 症状の多様性: 欠失症候群ほど特徴的な外見（典型的な顔貌）を示さない場合があり、染色体検査に至らないケースがある。
  2. 検査技術: 従来のGバンド検査では微細な重複が見逃されることがあり、近年のマイクロアレイ染色体検査（CMA）の普及によってようやく診断されるようになったため。

臨床的特徴（症状）

1p36 duplication syndromeの症状は、重複している範囲の大きさや場所によって個人差が大きい（可変表現性）のが特徴です。

しかし、多くの症例を集めた研究により、**「知的障害」「特徴的な顔貌」「大頭症傾向」**などが共通点として浮かび上がってきています。

興味深いのは、1p36欠失症候群と「鏡合わせ」のような対照的な症状を示す場合があることです。

1. 神経発達・認知機能

ほぼ全ての患者さんにおいて、発達への影響が見られます。

  • 知的障害（ID）:
    • 軽度から重度まで幅広いですが、多くは中等度の知的障害を呈します。
    • 重複サイズが大きいほど、障害の程度が重くなる傾向があります。
  • 発達遅滞（DD）:
    • 運動発達（首すわり、歩行など）と、精神発達の両方に遅れが見られます。
    • 言葉の遅れ（Speech delay）も一般的です。
  • 行動特性:
    • 自閉スペクトラム症（ASD）や注意欠陥・多動性障害（ADHD）のような行動特性、多動、攻撃性などが見られることがあります。

2. 身体的特徴・顔貌（Craniofacial features）

欠失症候群ほど典型的ではありませんが、共通した特徴が報告されています。

  • 頭の形（欠失症候群との対比）:
    • 1p36欠失症候群では「小頭症（頭が小さい）」が高頻度で見られますが、1p36重複症候群では逆に**「大頭症（Macrocephaly）」**あるいは正常〜大きめの頭囲を示す傾向があります。
    • 前頭部（おでこ）が突出している（Frontal bossing）のも特徴です。
  • 顔立ち:
    • 眉毛が濃い、または特徴的なアーチを描く。
    • 深い眼窩（Deep-set eyes）。
    • 鼻根部が広い。
    • 顎が尖っている（Pointed chin）。
    • 耳の位置が低い、耳の形の変形。
    • これらの特徴は、成長とともに変化することがあります。

3. 先天性心疾患

患者さんの**約30〜40%**に心疾患が合併します。

  • 主な疾患: 心房中隔欠損症（ASD）、心室中隔欠損症（VSD）、動脈管開存症（PDA）、ファロー四徴症など。
  • 重症度は様々ですが、手術が必要になる場合もあるため、診断時の心エコー検査は必須です。

4. 骨格・四肢の異常

  • 指の異常:
    • 指が長い（くも状指：Arachnodactyly）や、指が曲がっている（屈指症：Camptodactyly）、第5指の短縮などが見られることがあります。
  • 足の異常:
    • 内反足（Clubfoot）や、足の指の変形。
  • その他、側弯症などのリスクもあります。

5. その他の合併症

  • てんかん:
    • 1p36欠失症候群ほど高頻度ではありませんが、けいれん発作を起こすことがあります。
  • 腎・泌尿器:
    • 水腎症や停留精巣などが稀に見られます。

原因

1番染色体短腕末端（1p36）における微細重複が原因です。

1. 発生機序：NAHR（非アリル間同源組換え）

なぜこの場所で重複が起こるのでしょうか？

1p36領域には、DNA配列が互いによく似た「反復配列（LCR: Low Copy Repeats）」が多数存在し、複雑な構造をしています。

精子や卵子が作られる減数分裂の際、この似た配列同士が誤ってペアを組み、染色体の組換え（情報の交換）が起こると、エラーが発生します。

  • 一方の染色体では領域が抜け落ちる → 欠失（1p36欠失症候群）
  • もう一方の染色体では領域が倍になる → 重複（1p36重複症候群）

つまり、この重複症候群は、有名な欠失症候群とメカニズム的に表裏一体の関係にあります。

2. 親の染色体転座（Translocation）

本症候群において特に注意が必要な原因です。

  • 不均衡転座:
    • 親が「均衡型転座（1番染色体と他の染色体の一部が入れ替わっているが、量は正常）」の保因者である場合があります。
    • この場合、親は健康ですが、子供に染色体が受け継がれる際に、1p36領域が増えた状態（不均衡）で伝わることがあります。
    • このパターンでは、1p36の重複だけでなく、別の染色体の欠失も同時に起こっていることが多く（派生染色体）、症状がより複雑・重篤になる可能性があります。

3. 遺伝子量効果（Gene Dosage Effect）

  • 遺伝子は「あればあるほど良い」わけではありません。通常2コピーでバランスが取れているものが3コピーになると、タンパク質が過剰に作られ、細胞のシグナル伝達や発生のタイミングが乱れます。
  • 特に1p36領域の遺伝子は、脳や心臓の精密な形成に関わっているため、過剰になることで構造異常や機能不全を引き起こします。

診断方法

特徴的な顔貌や発達遅滞、心疾患などから疑われますが、臨床症状だけで診断することは困難です。

  • マイクロアレイ染色体検査（CMA）:
    • 1p36重複症候群の診断における**ゴールドスタンダード（第一選択）**です。
    • 重複の有無だけでなく、正確なサイズ、含まれる遺伝子を特定できます。
    • また、他の染色体の異常が合併していないか（不均衡転座の可能性）も確認できます。
  • 両親の染色体検査:
    • 子供に重複が見つかった場合、それが「突然変異（De novo）」なのか、「親からの遺伝（転座由来）」なのかを調べるために、両親の検査（Gバンド法またはFISH法）が強く推奨されます。これは次子の再発リスク評価に直結します。

治療方法

過剰な染色体領域を取り除くような根本的な遺伝子治療法はありません。

治療は、それぞれの症状に対する対症療法と、能力を最大限に引き出すための療育的支援が中心となります。

1. 発達・療育的支援

  • 早期療育:
    • 診断後早期から、理学療法（PT）、作業療法（OT）、言語聴覚療法（ST）を開始します。
  • コミュニケーション支援:
    • 言葉の遅れがある場合、マカトンサイン、絵カード、AAC（補助代替コミュニケーション）などを活用し、意思伝達をサポートします。
  • 教育:
    • 知的障害の程度に合わせ、特別支援学級や特別支援学校など、個別に適した教育環境を選択します。

2. 合併症の管理

  • 循環器:
    • 心疾患がある場合、定期的な心エコー検査や、必要に応じた手術を行います。
  • 神経内科:
    • てんかん発作がある場合、抗てんかん薬による治療を行います。脳波検査による定期的な評価も重要です。
  • 整形外科:
    • 足の変形や側弯症がある場合、装具療法やリハビリテーションを行います。

3. 健康管理（サーベイランス）

  • 成長モニタリング:
    • 身長・体重・頭囲を定期的に計測します。特に大頭症の傾向がある場合は、水頭症などの兆候がないか注意深く観察します（急激な頭囲拡大がないかなど）。
  • 聴覚・視覚:
    • 定期的な検診を行い、問題があれば早期に対応します。

4. 遺伝カウンセリング

  • 非常に重要なプロセスです。
  • 特に、親が均衡型転座を持っている場合、次子への再発リスクが高くなるだけでなく、親族（きょうだい等）にも同じ転座を持っている可能性があります。
  • 臨床遺伝専門医や認定遺伝カウンセラーと相談し、家系図に基づいたリスク評価と、今後の家族計画についての情報提供を受けることが大切です。

まとめ

1p36 duplication syndromeは、1番染色体の末端が増えることで起こる、希少な先天性疾患です。

有名な「1p36欠失症候群」とは対照的に、「頭が大きめ」「独特の顔立ち」「知的発達の遅れ」といった特徴が見られます。

この病気は、症状の個人差が大きく、心臓病を合併する子もいれば、身体的には健康で発達のサポートだけを必要とする子もいます。

診断がついた時、ご家族は「染色体異常」という言葉に不安を感じるかもしれません。しかし、この診断は、お子さんの「苦手さ」の原因を理解し、最適なサポートを用意するための道しるべとなります。

心臓やてんかんなどの医療ケアに加え、早期からの療育を行うことで、お子さんはその子らしいペースで着実に成長していきます。

また、次の妊娠を考えている場合には、遺伝カウンセリングが大きな助けとなります。

医療、療育、そして遺伝の専門家とチームを組み、ご家族だけで抱え込まずにお子さんの成長を支えていきましょう。

参考文献

  • Kang, S.H., et al. (2010). Gene dosage changes in 1p36.33, including the MMP23B gene, in patients with 1p36 deletion/duplication syndromes.
    • (※1p36領域の欠失と重複における遺伝子量効果（特にMMP23Bなど）について比較検討した論文。)
  • Giannikou, K., et al. (2012). Clinical and molecular characterization of 1p36.33-p36.32 microduplication.
    • (※1p36重複症候群の患者の詳細な臨床的特徴（顔貌、大頭症、発達遅滞など）を報告した文献。)
  • Shimojima, K., et al. (2009). Diverse 1p36 deletions and duplications in patients with intellectual disability.
    • (※知的障害を持つ患者群における1p36の欠失と重複の多様性を解析し、重複症候群の特徴を明らかにした研究。)
  • Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 1p36 duplications (2016).
    • (※患者家族向けに、1p36重複症候群の症状や生活上のアドバイスをまとめたガイドブック。)
  • ClinGen Dosage Sensitivity Curation: 1p36 region genes.
    • (※1p36領域に含まれる遺伝子のトリプロセンシティ（重複による病原性）に関する評価データ。)
  • DECIPHER Database: Genomic coordinates and phenotype data for 1p36 duplications.
    • （※世界中の患者データを集積したデータベース。）

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