22q11.2 deletion syndrome

Posted on 2026年 1月 21日

別名・関連疾患名

  • 22q11.2欠失症候群
  • ディジョージ症候群（DiGeorge syndrome; DGS）
  • ベロ・カルディオ・フェイシャル症候群（Velocardiofacial syndrome; VCFS）
  • 円錐動脈幹異常顔貌症候群（Conotruncal anomaly face syndrome; CTAF）
  • CATCH22（キャッチ22）※現在はあまり使用されません
  • Opitz G/BBB症候群（一部の症例）
  • Cayler cardiofacial症候群（一部の症例）
  • 22q11.2DS

※疾患名の変遷について：

歴史的には、免疫不全と低カルシウム血症を主徴とする「DiGeorge症候群」、口蓋裂と心疾患を主徴とする「VCFS」、日本で報告された心疾患と顔貌特徴を主徴とする「CTAF」など、別々の疾患として報告されていました。しかし、その後の研究で、これらがすべて「22番染色体の同じ場所の欠失」によって起こることが判明しました。

現在はこれらを統一して**「22q11.2欠失症候群」**と呼ぶことが国際的なスタンダードとなっています。症状の現れ方が非常に多様であるため、同じ欠失を持っていても「心臓が悪いタイプ」「口蓋裂があるタイプ」など、人によって診断名の入り口が異なることがあります。

対象染色体領域

22番染色体 長腕（q）11.2領域

本疾患は、ヒトの22番染色体の長腕（qアーム）の付け根に近い「11.2」と呼ばれるバンド領域において、DNA配列の一部が微細に欠失すること（コピー数が1つになる：ハプロ不全）によって生じます。

【ゲノム上の詳細と責任遺伝子】

欠失の大きさは患者さんによって異なりますが、約90%の患者さんは「3メガベース（300万塩基対）」という典型的な範囲の欠失を持っています。残りの約10%は、より小さい1.5メガベースなどの欠失です。

この領域には約30〜40個の遺伝子が含まれていますが、特に本疾患の症状形成において中心的な役割を果たしていると考えられているのがTBX1遺伝子です。

  • TBX1 (T-Box Transcription Factor 1):
    • 胎児期（妊娠初期）に、**「咽頭弓（いんとうきゅう）」**と呼ばれる組織の発達を制御する重要な遺伝子です。
    • 咽頭弓は、将来の**顔面、口蓋、胸腺、副甲状腺、心臓の血管（大動脈弓など）**になる元となる組織です。
    • TBX1遺伝子の量が半分になることで、これらの器官の形成不全が起き、本症候群の特徴的な症状（心疾患、顔貌、免疫低下など）につながります。

発生頻度

約3,000人 〜 6,000人に1人

  • 最も頻度の高い微細欠失症候群:
    • 染色体微細欠失症候群の中では、世界中で最も頻度が高い疾患です。
    • ダウン症候群などの染色体数異常を含めても、比較的よく遭遇する染色体疾患の一つです。
  • 過少診断（Underdiagnosis）の可能性:
    • 重篤な心疾患を持つ場合は出生直後に診断されますが、心疾患がなく「言葉が少し遅い」「鼻声である」といった軽度の症状のみの場合、診断されないまま成人されている方も相当数存在すると推測されています。実際の頻度はさらに高い（1/1,000〜1/2,000）とする研究報告もあります。

臨床的特徴（症状）

22q11.2 deletion syndromeの最大の特徴は、**「症状の多様性（多彩さ）」と「可変表現性（個人差が大きい）」です。

同じ家族内で同じ欠失を持っていても、親は無症状（あるいは軽度の鼻声のみ）で、子は重い心疾患を持つ、といったことが珍しくありません。

かつて「CATCH22」**という頭文字で覚えられていたように、多臓器にわたる症状が現れます。

1. 先天性心疾患（Cardiac defects）：約75〜80%

最も生命予後に関わる重要な症状です。特に「円錐動脈幹」と呼ばれる心臓の出口部分の形成異常が特徴的です。

  • ファロー四徴症（Tetralogy of Fallot; TOF）
  • 総動脈幹症（Truncus arteriosus）
  • 大動脈弓離断症（Interrupted aortic arch type B）
  • 心室中隔欠損症（VSD）
  • これらは新生児期〜乳児期の手術が必要になることが多く、早期発見が重要です。

2. 特徴的な顔貌（Abnormal facies）：約90%以上

成長とともに変化しますが、共通した雰囲気を持っています。

  • 縦に長い顔（面長）。
  • 眼瞼裂狭小（目が細い）、眼間開離。
  • 鼻根部が太く、鼻先が四角い（球状の鼻尖）。
  • 耳が小さい、耳の位置が低い、耳介の変形。
  • 小さな口、薄い上唇。
  • ※ただし、これらの特徴は非常に軽微で、専門医でないと気付かないことも多いです。

3. 胸腺低形成・免疫不全（Thymic hypoplasia）：約60〜75%

  • 胸腺は免疫細胞（T細胞）を育てる学校のような臓器ですが、これが生まれつき小さい、あるいは欠損しています。
  • T細胞機能不全:
    • 多くの場合は軽度〜中等度で、成長とともに改善しますが、風邪をひきやすい、中耳炎を繰り返すといった症状が見られます。
    • 極稀に重症複合免疫不全（SCID）に近い状態となる場合があり、その際は生ワクチンの接種に注意が必要です。

4. 口蓋裂・口蓋咽頭機能不全（Cleft palate）：約70%

  • 粘膜下口蓋裂:
    • 表面の粘膜は閉じていますが、中の筋肉が割れている状態です。見た目では分かりにくいため見逃されやすいです。
  • 口蓋咽頭機能不全（VPI）:
    • 口蓋裂がなくても、喉の奥の動きが悪く、発声時に鼻から空気が漏れてしまいます。
    • 特徴的な**「開鼻声（フガフガした声）」**や、ミルクの鼻への逆流が見られます。言葉の発達に影響するため、早期の評価が必要です。

5. 低カルシウム血症（Hypocalcemia）：約50%

  • 副甲状腺機能低下症:
    • カルシウムを調整する副甲状腺が小さいため、血液中のカルシウム濃度が下がります。
  • 症状:
    • 新生児期のけいれん（テタニー）で発症することが多いです。
    • 一時的に改善しても、思春期や妊娠・出産時、感染症罹患時などのストレスがかかる時期に再発することがあるため、生涯にわたる注意が必要です。

6. 発達・知能・学習

  • 発達遅滞:
    • 運動発達（歩行など）や言葉の遅れが見られます。特に言葉の遅れは、口蓋の問題や難聴の影響も加わり顕著になることがあります。
  • 知的障害:
    • 多くの患者さんは、境界域（IQ 70-84）から軽度知的障害（IQ 50-69）の範囲に位置しますが、個人差が大きいです。知能が正常範囲の方もいます。
  • 学習特性:
    • 算数や抽象的な概念の理解が苦手な一方、記憶力や言語的な能力は比較的保たれていることが多いです（Non-verbal learning disabilityの傾向）。

7. 精神医学的特徴（メンタルヘルス）

思春期以降、精神疾患のリスクが高まることが知られており、本疾患の長期管理における最重要課題の一つです。

  • 統合失調症: 一般集団に比べて発症リスクが高い（約25%程度）とされています。
  • その他のリスク: 不安障害、うつ病、ADHD、自閉スペクトラム症（ASD）などの合併も見られます。
  • ※「リスクが高い」というだけで、全員が発症するわけではありません。早期の環境調整やストレスケアが重要です。

8. その他の合併症

  • 腎・泌尿器: 腎欠損、腎奇形など。
  • 骨格: 側弯症、頚椎の異常。
  • 耳鼻科: 難聴（伝音性・感音性）。
  • 眼科: 斜視、血管の異常など。

原因

22番染色体長腕（22q11.2）における微細欠失が原因です。

1. 発生機序：NAHR（非アリル間同源組換え）

なぜ、この場所ばかりが高頻度で欠失するのでしょうか？

22q11.2領域には、**LCR（Low Copy Repeats）**と呼ばれる、DNA配列が互いによく似たブロックが複数箇所に配置されています。

精子や卵子が作られる減数分裂の際、このLCR同士が「似ているため、場所を間違えてくっついてしまう（ミスマッチ）」ことが起こりやすいのです。

その結果、染色体の一部がループ状になって抜け落ちてしまい、欠失が生じます。

これは構造的な「脆さ」によるものであり、親の生活習慣や妊娠中の出来事などが原因ではありません。

2. 遺伝形式

  • De novo（新生突然変異）：約90%
    • 患者さんの大多数は、両親からの遺伝ではなく、受精の過程で偶然生じた突然変異です。
    • この場合、両親の染色体は正常であり、次子への再発リスクは低いです。
  • 家族性（遺伝）：約10%
    • 親のどちらかが同じ欠失を持っているケースです。
    • 親が非常に軽症（診断されていない）である場合、子どもが重症化して初めて親も検査を受け、判明することがあります。
    • 親が欠失を持っている場合、子に遺伝する確率は**50%（常染色体顕性遺伝）**となります。

診断方法

特徴的な心疾患、低カルシウム血症、顔貌などから疑われます。

  • FISH法（Fluorescence in situ hybridization）:
    • 22q11.2領域に特異的な蛍光プローブを用いて、欠失の有無を確認します。
    • 簡便で迅速なため、特定の臨床症状（心疾患など）があり、この疾患を強く疑う場合に有用です。
  • マイクロアレイ染色体検査（CMA）:
    • ゲノム全体を網羅的に調べる検査です。
    • 典型的な欠失だけでなく、非典型的なサイズの欠失（Atypical deletions）も検出できるため、現在は第一選択となることが多いです。
  • MLPA法:
    • コピー数変化を調べる別の方法で、診断に用いられます。

治療方法

欠失した染色体を修復する根本的な治療法はありません。

治療は、多臓器にわたる症状に対し、各専門科が連携して行う**「トータルケア（包括的医療）」**が必要です。

1. 新生児期〜乳児期：生命を守る治療

  • 心臓血管外科:
    • ファロー四徴症などの心疾患に対し、適切な時期に手術を行います。
  • 内分泌科:
    • 低カルシウム血症に対し、カルシウム剤や活性型ビタミンD製剤の補充を行います。けいれん予防のため重要です。
  • 免疫科:
    • 易感染性がある場合、感染予防対策を行います。重症例では胸腺移植などが検討されることもありますが稀です。生ワクチンの接種可否については主治医の判断が必要です。

2. 幼児期〜学童期：機能と発達のサポート

  • 形成外科・言語聴覚療法:
    • 口蓋裂の手術や、鼻咽腔閉鎖不全に対するスピーチエイド（装具）、言語療法を行い、正しい発音の獲得を目指します。
  • 発達支援・療育:
    • 理学療法（PT）、作業療法（OT）、言語聴覚療法（ST）を通じ、運動や言葉の発達を促します。
  • 教育的支援:
    • 学習の苦手さや集団生活での困り感に対し、特別支援教育や通級指導などの環境調整を行います。

3. 思春期以降：自立とメンタルヘルス

  • 精神科的・心理的サポート:
    • 不安や気分の落ち込み、幻聴などの症状がないか、定期的にモニタリングします。
    • ストレスマネジメントや、自己肯定感を育む関わりが重要です。
  • 移行期医療:
    • 小児科から成人の診療科（循環器内科、内分泌内科、精神科など）へ、スムーズに引き継ぎを行います。ご本人が自分の病気を理解し、管理できるようにサポートします。

4. 遺伝カウンセリング

  • 次子の計画や、きょうだいのリスク、ご本人が将来子どもを持つ際のリスクなどについて、臨床遺伝専門医や認定遺伝カウンセラーと相談します。
  • 親が未診断の保因者である可能性も考慮し、家族全体の検査やサポートについて話し合います。

まとめ

22q11.2 deletion syndromeは、染色体微細欠失の中で最も頻度が高い疾患であり、その症状は一人ひとり全く異なります。

「心臓の手術が必要だったけれど、今は元気に学校に通っている」という子もいれば、「心臓は丈夫だけれど、言葉の練習を頑張っている」という子もいます。

この疾患の管理において大切なのは、**「将来起こりうるリスクをあらかじめ知っておくこと（Anticipatory guidance）」**です。

例えば、カルシウムが下がりやすいことや、メンタルヘルスの不調が出やすいことなどを事前に知っていれば、何かあった時にすぐに気づき、早期に対応することができます。

医療技術の進歩により、心臓病などの身体的な問題は多くの場合乗り越えられるようになりました。現在は、長期的なQOL（生活の質）の向上、特に社会的な自立や心の健康へのサポートに重点が置かれています。

ご家族だけで抱え込まず、医師、看護師、療法士、心理士、そして患者会などのネットワークとつながり、長い目で見てお子さんの成長を支えていくことが大切です。

参考文献

  • McDonald-McGinn, D.M., et al. (2015). 22q11.2 deletion syndrome. Nature Reviews Disease Primers.
    • (※本疾患の世界的権威による包括的なレビュー論文。診断、管理、各臓器の症状、遺伝学的メカニズムから最新の治療指針まで網羅された、最も信頼性の高い文献。)
  • Bassett, A.S., et al. (2011). Practical guidelines for managing adults with 22q11.2 deletion syndrome. Genetics in Medicine.
    • (※成人期の患者管理に特化したガイドライン。精神疾患リスクやカルシウム代謝異常の長期管理について詳細に記載。)
  • Morrow, B.E., et al. (2018). Velocardiofacial syndrome / DiGeorge syndrome: 22q11.2 deletion syndrome.
    • (※疾患の歴史的背景と遺伝学的統合の経緯、TBX1遺伝子の機能に関する解説。)
  • Habel, A., et al. (2014). Towards a safety net for management of 22q11.2 deletion syndrome: guidelines for our times. European Journal of Pediatrics.
    • (※欧州における管理ガイドライン。ライフステージごとのチェックリストが有用。)
  • GeneReviews® [Internet]: 22q11.2 Deletion Syndrome. Initial Posting: September 23, 1999; Last Update: February 27, 2020. Authors: McDonald-McGinn DM, et al.
    • (※臨床現場で最も参照されるスタンダードなデータベース。)
  • Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 22q11.2 deletion syndrome (2019).
    • (※患者家族向けに、平易な言葉で包括的に解説されたガイドブック。)

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