22q11.2 deletion syndrome (LCR22 B/C-D)

Posted on 2026年 1月 21日

別名・関連疾患名

  • 22q11.2非定型欠失症候群（Atypical 22q11.2 deletion syndrome）
  • 22q11.2「入れ子」状欠失（Nested 22q11.2 deletion）
  • 22q11.2中心部欠失（Central 22q11.2 deletion）
  • LCR22 B-D欠失 / LCR22 C-D欠失
  • 関連：22q11.2欠失症候群（22q11.2 deletion syndrome / DiGeorge syndrome）
    • ※本疾患は、一般的な22q11.2欠失症候群（典型的な3Mb欠失）の一部が含まれるものの、範囲が異なる「非定型（Atypical）」なタイプです。

対象染色体領域

22番染色体 長腕（q）11.2領域（LCR22-BからD、またはLCR22-CからDの区間）

本疾患は、ヒトの22番染色体の長腕（qアーム）にある「11.2」と呼ばれるバンド領域において、特定の区間のDNA配列が欠失すること（コピー数が1つになる：ハプロ不全）によって生じます。

【ゲノム上の詳細と「非定型（Atypical）」の意味】

この疾患を理解するためには、22q11.2領域の「地図」を知る必要があります。この領域には、**LCR（Low Copy Repeats）**と呼ばれる、よく似たDNA配列のブロックが、A、B、C、D…と順に並んでいます。

  • 典型的な欠失（Typical 3Mb deletion）：LCR A〜D
    • 22q11.2欠失症候群の患者さんの約90%は、一番端の「A」から「D」までがごっそり欠失しています。これがいわゆるディジョージ症候群の典型例です。
  • 近位欠失（Proximal 1.5Mb deletion）：LCR A〜B
    • 次に多いのが、前半部分の「A」から「B」までの欠失です。
    • ここには、ディジョージ症候群の主要な原因遺伝子であるTBX1が含まれています。
  • 本疾患（LCR22 B/C-D）：
    • 本疾患は、**「LCR-BからLCR-D」あるいは「LCR-CからLCR-D」**という、典型的欠失の「後半部分（中心部）」だけが欠失するタイプです。
    • 極めて重要な点： この範囲には、ディジョージ症候群の主役とされるTBX1遺伝子が含まれていません（温存されています）。

【なぜTBX1がないのに症状が出るのか？：CRKL遺伝子の役割】

長年、22q11.2欠失症候群の症状（心疾患など）はTBX1遺伝子の欠失が主原因だと考えられてきました。そのため、TBX1が残っているこのタイプ（B-D/C-D）は無症状か軽症だと思われていました。

しかし近年の研究で、LCR C-D区間に含まれるCRKL (Crk-like protein) 遺伝子が、TBX1と同じくらい心臓や腎臓の形成に重要であることが判明しました。

  • CRKL遺伝子: 細胞内のシグナル伝達に関わり、咽頭弓（顔や心臓の元になる組織）の発達を制御します。この遺伝子の欠失が、本疾患における心疾患の主な原因と考えられています。

発生頻度

稀（Rare）

正確な発生頻度は確立されていません。

典型的な22q11.2欠失（LCR A-D）が約3,000〜6,000人に1人であるのに対し、このような非定型な欠失（B-DやC-D）の報告頻度は低く、全22q11.2欠失症候群のうちの数％〜10％未満程度と考えられています。

しかし、これは「発生していない」のではなく、以下の理由による**「過少診断」**の可能性があります。

  1. 症状が非典型的: 典型例に見られる「低カルシウム血症」や「免疫不全」がないことが多いため、疑われにくい。
  2. 検査の問題: 従来のFISH法（A-B領域のTBX1などをターゲットにする検査）では、このタイプの欠失は検出できず「正常」と判定されてしまうため、マイクロアレイ検査を行わないと見つからない。

臨床的特徴（症状）

22q11.2 deletion syndrome (LCR22 B/C-D) の症状は、典型的な22q11.2欠失症候群と似ている部分（心疾患など）と、明らかに異なる部分（免疫・カルシウムなど）があります。

TBX1遺伝子が残っているため、典型例に比べて症状がマイルドである傾向がありますが、心疾患に関しては重篤になることもあり、個人差（可変表現性）が大きいです。

1. 先天性心疾患（Cardiac defects）

本疾患において最も注意すべき症状です。

  • 頻度: 患者さんの約30〜60%程度に心疾患が見られます（典型例よりはやや低い傾向）。
  • 種類: ファロー四徴症（TOF）、心室中隔欠損症（VSD）、肺動脈弁狭窄症、大動脈弓異常など、典型例と同様の「円錐動脈幹異常」が見られます。
  • メカニズム: TBX1遺伝子は正常ですが、前述のCRKL遺伝子が欠失していることで、同様の心形成異常が引き起こされると考えられています。

2. 泌尿生殖器系の異常（Renal/Urogenital anomalies）

典型的な22q11.2欠失症候群よりも、このタイプ（特にLCR C-Dを含む欠失）で頻度が高いとされる特徴です。

  • 腎欠損（片方の腎臓がない）、腎低形成（小さい）、多嚢胞性異形成腎、水腎症など。
  • これもCRKL遺伝子などが腎臓の発生に関与しているためと推測されています。

3. 神経発達・認知機能

軽度から中等度の発達への影響が見られます。

  • 発達遅滞:
    • 言葉の遅れや、運動発達の遅れが見られることがあります。
    • ただし、典型例（A-D欠失）と比較すると、知的機能は高い（軽度知的障害、または境界域〜正常知能）傾向があるとの報告もあります。
  • 行動特性:
    • 注意欠陥・多動性障害（ADHD）、不安障害、自閉スペクトラム症（ASD）様の特徴が見られることがあります。
    • 典型例でリスクが高いとされる「統合失調症」については、このタイプでの発症リスクはまだ明確には結論付けられていませんが、注意深い経過観察は必要です。

4. 免疫・内分泌機能（典型例との違い）

ここが診断上の重要な鑑別点です。

  • 免疫機能:
    • 典型例では胸腺低形成による免疫不全（T細胞減少）が高頻度で見られますが、このタイプ（B-D/C-D）ではTBX1遺伝子が保たれているため、免疫機能は正常であることが多いです。
  • 低カルシウム血症:
    • 典型例では副甲状腺機能低下症による低カルシウム血症が特徴ですが、このタイプでは稀であるか、見られません。

5. 顔貌・その他の特徴

  • 顔貌:
    • 典型的な22q11.2欠失症候群の顔貌（面長、管状鼻など）に似ている場合もありますが、特徴が乏しく、正常範囲内（家族に似ているだけ）に見えることも多いです。
  • 口蓋裂:
    • 粘膜下口蓋裂や鼻声（口蓋咽頭機能不全）が見られることもありますが、典型例に比べると頻度は低いとされています。

原因

22番染色体長腕（22q11.2）のLCR-B/CからD領域における微細欠失が原因です。

1. 発生機序：NAHR（非アリル間同源組換え）

この領域には、DNA配列がそっくりな「LCR（Low Copy Repeats）」ブロック（A, B, C, D…）が並んでいます。

精子や卵子が作られる減数分裂の際、本来は「AとA」「BとB」がペアになるべきところ、「BとD」や「CとD」といった異なる場所同士が誤ってペアを組んでしまう（ミスマッチ）ことで、その間のDNAが抜け落ちてしまいます。

  • LCR B-D欠失: LCR-BとLCR-Dの間でミスマッチが起きた場合。
  • LCR C-D欠失: LCR-CとLCR-Dの間でミスマッチが起きた場合。

2. 遺伝子型と表現型の相関

  • CRKL遺伝子のハプロ不全:
    • この疾患の主要な症状（心疾患、腎疾患）の原因です。TBX1がなくてもCRKLがないだけで心疾患が起こるという事実は、遺伝医学上の重要な発見でした。
  • TBX1遺伝子の残存:
    • TBX1が残っているおかげで、免疫不全や低カルシウム血症といった、生活管理上負担の大きい合併症が回避されています。

3. 遺伝形式

  • De novo（新生突然変異）:
    • 多くは、両親からの遺伝ではなく、突然変異で発生します。
  • 家族性（遺伝）:
    • 典型例に比べて症状が軽度であるケースが多いため、親自身が未診断のまま生活しており、子が診断されたきっかけで親の欠失も見つかる（家族性）の頻度が比較的高い可能性があります。
    • 親が欠失を持っている場合、子へ遺伝する確率は50%です。

診断方法

「心疾患」や「腎疾患」、「発達の遅れ」があるものの、FISH法（通常の22q11.2検査）では陰性だった場合に疑われます。

  • マイクロアレイ染色体検査（CMA）:
    • 本疾患を診断するための**唯一にして確実な方法（ゴールドスタンダード）**です。
    • 22q11.2領域全体のコピー数を詳細に調べ、「A-B（TBX1）はあるけれど、C-Dがない」といった微細な違いを正確に検出できます。
    • 従来のFISH法では、プローブ（検査薬）が通常LCR A-B領域（TBX1やTUPLE1）に設定されているため、このタイプ（B-D/C-D）の欠失は見逃されます（正常と判定されます）。
  • 両親の検査:
    • 診断がついた後、両親の検査を行うことが推奨されます。症状の軽い親から遺伝している可能性があるためです。

治療方法

欠失した染色体を修復する治療法はありません。

治療は、現れている症状に対する対症療法が中心となります。典型例に比べて医療的ケアの負担は少ない傾向にありますが、心臓や腎臓の管理は重要です。

1. 循環器・腎臓の管理

  • 心疾患:
    • ファロー四徴症などがある場合、外科的手術や内服治療を行います。
  • 腎・泌尿器:
    • 腹部超音波検査で腎臓の形や尿路を確認します。水腎症などがあれば泌尿器科的な管理を行います。

2. 発達・療育的支援

  • 早期療育:
    • 発達の遅れに対し、理学療法（PT）、作業療法（OT）、言語聴覚療法（ST）を行います。
  • 教育的配慮:
    • 知的障害が軽度であっても、学習障害（LD）や注意の問題（ADHD）が隠れていることがあります。学校生活での困り感に合わせて、通級指導や個別の学習支援を検討します。

3. 免疫・内分泌（確認のみ）

  • 基本的にリスクは低いですが、念のため診断時に一度はカルシウム値や免疫機能のチェックを行い、問題がないことを確認しておくと安心です。問題なければ、典型例のように厳密な制限や管理は不要な場合がほとんどです。

4. 遺伝カウンセリング

  • 「22q11.2欠失症候群」と診断されると、インターネット上の情報（重症例や免疫不全の話など）を見て不安になるご家族が多いです。
  • しかし、このタイプ（B-D/C-D）は**「TBX1が残っている」**という大きな違いがあり、予後や管理のポイントが異なります。
  • 専門家から正しい情報を得て、過度な不安を取り除くことが大切です。また、次子のリスク評価についても相談します。

まとめ

22q11.2 deletion syndrome (LCR22 B/C-D) は、有名なディジョージ症候群と同じ染色体領域で起こるものの、欠失している場所が少しずれている「非定型」なタイプです。

この病気の大きな特徴は、ディジョージ症候群の主な原因とされる遺伝子（TBX1）が残っていることです。そのため、免疫の弱さやけいれん（低カルシウム）といった症状は出にくいという、比較的明るい側面があります。

一方で、心臓や腎臓の形成に関わる別の遺伝子（CRKLなど）が欠失しているため、心疾患や腎臓の病気、発達のゆっくりさが見られることがあります。

診断がついた時、「22q11.2欠失」という名前だけで検索すると、当てはまらない重い症状の情報ばかりが出てきて混乱してしまうかもしれません。

このタイプは、典型例とは異なる経過をたどることが多いため、遺伝の専門医からお子さんのタイプ（どの場所が欠失しているか）に合わせた説明を聞くことが何より大切です。

心臓などの治療が終われば、多くのお子さんは元気に成長し、社会生活を送っています。お子さんの個性に合わせたサポートを、医療チームと一緒に考えていきましょう。

参考文献

  • Mikhail, F.M., et al. (2014). Clinical and molecular characterization of 22q11.2 distal deletions. American Journal of Medical Genetics Part A.
    • (※22q11.2領域の様々な非定型欠失（LCR B-D, C-Dなど）を持つ患者の臨床像を詳細に分類・報告した重要論文。典型例との違いが明確にされている。)
  • Vergara, P., et al. (2021). 22q11.2 Atypical Deletions: A New Series of Patients and Review of the Literature.
    • (※LCR22 B-D/C-D欠失を含む非定型欠失症例のレビュー。CRKL遺伝子の重要性や、免疫・カルシウム異常の低頻度性について言及。)
  • Guridardell, M., et al. (2020). Genome-wide mapping of LCR22-mediated rearrangements reveals a specific association of CRKL haploinsufficiency with conotruncal heart defects.
    • (※CRKL遺伝子のハプロ不全が、TBX1とは独立して円錐動脈幹異常（心疾患）を引き起こすことを大規模解析で証明した研究。)
  • Boudry-Labis, E., et al. (2006). Atypical 22q11.2 deletions designated “distal” and “central” are distinct from the specific 22q11.2 deletion syndrome.
    • (※非定型欠失を「Central（B-D/C-D）」や「Distal（D-E/F）」と分類し、それぞれの臨床的特徴を定義しようとした初期の重要文献。)
  • Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 22q11.2 microdeletions (2019).
    • (※患者家族向けに、典型例と非定型例の違いを含めて解説したガイドブック。)
  • ClinGen Dosage Sensitivity Curation: CRKL.
    • (※CRKL遺伝子のハプロ不全が疾患（特に心疾患や腎疾患）を引き起こすことの科学的根拠評価。)

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