別名・関連疾患名
- 2p21微細欠失症候群
- 2p21欠失症候群（2p21 deletion syndrome）
- 低緊張-シスチン尿症候群（Hypotonia-Cystinuria Syndrome; HCS）
- ※本欠失によって引き起こされる最も代表的な病態です。
- 2p21モノソミー（Monosomy 2p21）
- 欠失型非I型シスチン尿症（Deletion-type non-Type I cystinuria）
- 関連：シスチン尿症（Cystinuria）
- 関連：2p21欠失を伴う遺伝性全前脳胞症（HPE）
- ※欠失範囲がSIX3遺伝子まで及ぶ場合に関連します。
対象染色体領域
2番染色体 短腕（p）21領域
本疾患は、ヒトの2番染色体の短腕（pアーム）にある「21」と呼ばれるバンド領域において、DNA配列の一部が微細に欠失することによって生じます。
【ゲノム上の詳細と「隣接遺伝子症候群」】
2p21領域には、身体の代謝や神経機能に重要な遺伝子が密集しています。
通常、遺伝子疾患は一つの遺伝子の変異で起こることが多いですが、本症候群は「隣り合っている複数の重要な遺伝子」がまとめてごっそりと抜け落ちてしまうことで、それぞれの遺伝子欠損による症状が合併して現れる**「隣接遺伝子症候群（Contiguous gene syndrome）」**の典型例です。
【含まれる重要な遺伝子とその役割】
欠失のサイズは患者さんによって異なりますが、本症候群の中核的な症状（HCS）を引き起こすクリティカルリージョン（責任領域）には、以下の遺伝子が含まれています。
- SLC3A1 (Solute Carrier Family 3 Member 1):
- 腎臓でアミノ酸（シスチンなど）を再吸収するために必要な「トランスポーター（運び屋）」を作る遺伝子です。
- この遺伝子が機能を失うと、シスチンが尿中に大量に排泄され、腎臓で結晶化して石を作る**「シスチン尿症」**の原因となります。
- PREPL (Prolyl Endopeptidase Like):
- 脳や筋肉の機能に関わるとされる遺伝子です。
- シナプス小胞の輸送や細胞内の輸送システムに関与しており、この遺伝子の欠失が**「重度の筋緊張低下（Hypotonia）」や「摂食障害」**の主な原因であると考えられています。
- CAMKMT (Calmodulin Lysine Methyltransferase / C2orf34):
- 脳の神経発達や学習・記憶に関わるカルモジュリンというタンパク質を制御する酵素です。
- PREPL遺伝子のすぐ隣にあり、同時に欠失することが多く、本症候群における**「知的障害」**に関与している可能性が指摘されています。
- PPM1B (Protein Phosphatase, Mg2+/Mn2+ Dependent 1B):
- 細胞の成長やストレス応答に関わります。欠失範囲が広い場合に含まれます。
※注意点（遺伝形式の複雑さ）：
SLC3A1（シスチン尿症）やPREPL（低緊張）は、通常「常染色体潜性（劣性）遺伝」の形式をとります。つまり、2本ある遺伝子のうち両方がダメになった時に発症します。
しかし、2p21欠失症候群では、片方の染色体でこれらの遺伝子が欠失し、もう片方の染色体にも（偶然、あるいは親から受け継いだ）微細な変異がある場合や、欠失自体が優性阻害効果を持つ場合など、様々なパターンで発症します。近年では、片方の欠失（ヘテロ接合体）だけでも、軽度の発達遅滞や特徴的な症状が現れることが分かっています。
発生頻度
極めて稀（Ultra-rare）
正確な発生頻度は確立されていません。
世界的な医学文献における詳細な症例報告数は数十例規模にとどまります。
Orphanetなどのデータベースでは、100万人に1人未満（<1 / 1,000,000）と推定されています。
しかし、症状の一部（例えばシスチン尿症のみ、あるいは原因不明の発達遅滞のみ）として診断・治療されており、染色体検査（マイクロアレイ）が行われていない「未診断例」が潜在的に存在すると考えられます。
臨床的特徴（症状）
2p21 microdeletion syndromeの症状は、**「低緊張-シスチン尿症候群（HCS）」**としての特徴がメインとなりますが、欠失範囲によってはその他の症状も合併します。
生まれてすぐの「体の柔らかさ」と、成長してからの「腎臓結石」が二大特徴です。
1. 筋・神経症状（PREPL関連）
出生直後から乳幼児期にかけて最も目立つ症状です。
- 重度の筋緊張低下（Hypotonia）：
- 新生児期から全身の筋肉の張りが弱く、抱っこした時にぐにゃっとする（フロッピーインファント）。
- これにより、首すわり、お座り、歩行などの運動発達が大幅に遅れます。
- 摂食障害・哺乳困難：
- 口の周りの筋肉や飲み込む力が弱いため、おっぱいやミルクを飲むのが苦手です。
- 生後早期には経管栄養（鼻チューブ）が必要になることが多いです。
- 成長しても、食が細い、噛むのが苦手といった傾向が続くことがあります。
- 眼瞼下垂（Ptosis）：
- まぶたを持ち上げる筋肉の力が弱く、目がとろんとしている、まぶたが下がっている状態が見られます。
2. 腎・代謝症状（SLC3A1関連）
生命予後やQOL（生活の質）に直結する重要な症状です。
- シスチン尿症（Cystinuria）：
- 尿の中に「シスチン」というアミノ酸が異常に多く溶け出してしまう病態です。
- シスチンは水に溶けにくいため、尿の中で固まって結晶になり、**「シスチン結石（腎臓結石・尿管結石）」**を作ります。
- 発症時期： 乳幼児期から結石ができることもあれば、学童期以降に背中の痛みや血尿で初めて気づかれることもあります。
- 再発性： 非常に再発しやすく、繰り返す結石発作や尿路感染症により、放置すると腎機能障害（慢性腎臓病）に至るリスクがあります。
3. 成長・内分泌症状
- 成長障害（Failure to thrive）：
- 身長と体重の伸びが悪く、低身長・低体重となることが多いです。
- 成長ホルモン分泌不全症（GHD）：
- 本症候群の患者さんでは、下垂体からの成長ホルモン（GH）の分泌が低下しているケースが高頻度で報告されています。
- 成長ホルモン療法により、身長の伸びだけでなく、筋肉量や活動性の改善が見込める場合があります。
4. 神経発達・認知機能（CAMKMT等関連）
- 知的障害（ID） / 発達遅滞（DD）：
- 軽度から中等度の知的障害を伴うことが一般的です。
- 言葉の遅れ（Speech delay）や、学習障害が見られることがあります。
- ただし、重度な障害ではなく、穏やかな性格で、特別支援教育を受けながら社会生活を送ることが可能なケースも多いです。
5. 特徴的な顔貌
「この病気特有」というほど強い特徴ではありませんが、共通した雰囲気があります。
- 眼瞼下垂（前述）。
- 長い顔（面長）。
- テント状の上唇（Tented upper lip）、口角が下がっている。
- 鼻根部が突出している。
- 高口蓋（口の中の天井が高い）。
原因
2番染色体短腕（2p21）における微細欠失が原因です。
1. 遺伝的メカニズムの詳細
この疾患は、複数の遺伝子が関与する複雑なメカニズムを持っています。
- 連続遺伝子欠失： SLC3A1とPREPL、CAMKMTなどの遺伝子は、ゲノム上で非常に近い位置に並んでいます。2p21領域で欠失が起こると、これらがセットで失われます。
- 発症様式（劣性か優性か）：
- 古典的なHCS（重症型）の多くは、**「片方の親から2p21欠失を受け継ぎ、もう片方の親からSLC3A1/PREPL遺伝子の点変異を受け継いだ（複合ヘテロ接合体）」あるいは「両方の染色体で欠失している（ホモ接合体）」**場合に発症すると考えられてきました。
- しかし、近年の研究では、**「片方の欠失（ヘテロ接合体）」**だけでも、ハプロ不全（遺伝子の量が半分になること）によって、軽度の筋緊張低下や発達遅滞、高シスチン尿（結石まではいかないがリスクがある状態）が生じることが分かっています。つまり、単純な劣性遺伝疾患とは言い切れない側面があります。
2. 発生機序
- De novo（新生突然変異）：
- 多くの染色体微細欠失症候群と同様に、受精の過程で偶然生じた突然変異である場合があります。
- 家族性（遺伝）：
- この疾患では、家族性（親からの遺伝）のケースも比較的多く報告されています。
- 親が保因者（片方だけ欠失または変異があるが症状が軽い）である場合、子に遺伝する可能性があります。
診断方法
「筋緊張低下」「成長障害」「シスチン結石」という、一見関係なさそうな症状の組み合わせが診断の鍵となります。
- マイクロアレイ染色体検査（CMA）：
- 本症候群の診断における**ゴールドスタンダード（第一選択）**の検査です。
- 2p21領域の微細な欠失を検出し、その範囲にSLC3A1やPREPLが含まれているかを正確に特定できます。
- 従来のGバンド検査では微細な欠失は見逃される可能性があるため、CMAが必須です。
- 尿検査（アミノ酸分析）：
- 尿中のシスチン濃度を測定します。
- 顕微鏡検査で、特徴的な「六角形の結晶（シスチン結晶）」が見つかれば、シスチン尿症の確定診断となります。
- 遺伝子検査（シークエンス解析）：
- 染色体欠失が見つかった後、もう片方の染色体にある遺伝子（対立遺伝子）に変異がないかを確認するために、SLC3A1やPREPL遺伝子の詳細な解析を行うことがあります。これにより重症度予測が可能になります。
治療方法
欠失した染色体を修復する治療法はありませんが、それぞれの症状（特にシスチン尿症と成長障害）に対しては、確立された有効な治療法があります。
1. シスチン尿症の管理（腎臓を守る治療）
生涯にわたる管理が必要な、最も重要な治療です。
- 飲水療法（水分補給）：
- 尿を薄めて、シスチンが固まらないようにします。1日2〜3リットル以上の飲水が推奨されることもあります（年齢・体重による）。夜間の水分摂取も重要です。
- 尿アルカリ化療法：
- シスチンは酸性の尿で溶けにくく、アルカリ性の尿で溶けやすくなります。
- クエン酸製剤（ウラリットなど）や重曹を服用し、尿のpHをアルカリ側に保ちます。
- キレート療法（薬物療法）：
- 飲水やアルカリ化だけでは結石ができる場合、シスチンの構造を変えて溶けやすくする薬（チオプロニン、ペニシラミンなど）を使用します。
- 結石破砕術・手術：
- 結石ができてしまった場合は、衝撃波（ESWL）や内視鏡手術（TUL, PNL）で砕いて取り除きます。
2. 成長ホルモン療法
- 低身長・筋力改善:
- 成長ホルモン分泌不全が確認された場合、成長ホルモン（GH）の注射治療を行います。
- 本症候群の患者さんにおいて、GH療法は身長を伸ばすだけでなく、筋緊張低下の改善や活動量アップにも効果があったという報告があり、QOL向上に寄与する可能性があります。
3. 発達・療育的支援
- 早期療育:
- 筋緊張低下や発達遅滞に対し、理学療法（PT）、作業療法（OT）、言語聴覚療法（ST）を早期から開始します。
- 摂食指導:
- 哺乳障害や偏食に対し、口腔機能を高める訓練や栄養指導を行います。
- 教育的支援:
- 学習の遅れがある場合は、個別の教育支援計画に基づいたサポートを行います。
4. 遺伝カウンセリング
- この疾患は遺伝形式が複雑（劣性遺伝的な側面と、欠失による優性的な側面が混在）であるため、専門家による解説が不可欠です。
- 次子のリスク評価（再発率25%なのか、50%なのか、それ以下なのか）には、両親の遺伝子検査の結果を総合的に判断する必要があります。
まとめ
2p21 microdeletion syndromeは、2番染色体のごく一部が欠けることで、「筋肉の力が弱い（低緊張）」と「腎臓に石ができやすい（シスチン尿症）」という、全く異なる二つの特徴を併せ持つ希少な疾患です。
赤ちゃんの頃は、体が柔らかくてミルクを飲むのが苦手だったり、成長がゆっくりだったりと、ご家族は心配を重ねてこられたかもしれません。
しかし、この病気の正体（遺伝子の欠失）が分かったことで、具体的な対策を打つことができます。
特に、お水をたくさん飲んで腎臓の石を防ぐことは、お子さんの将来の健康を守るために非常に大切です。また、成長ホルモンの治療が、身長だけでなく筋肉の発達にも良い影響を与える可能性もあります。
発達の面では、ゆっくりながらも着実にできることが増えていきます。穏やかで人懐っこい性格のお子さんが多いとも言われています。
泌尿器科、小児科（内分泌・神経）、リハビリテーション科など、複数の専門医とチームを組み、長期的な視点でお子さんの健やかな成長を支えていきましょう。
参考文献
- Jaeken, J., et al. (2006). Deletion of PREPL, a gene encoding a putative serine oligopeptidase, in patients with hypotonia-cystinuria syndrome. American Journal of Human Genetics.
- (※2p21欠失を持つ患者において、SLC3A1だけでなくPREPL遺伝子の欠失が「低緊張」の原因であることを初めて特定し、HCSという疾患概念を確立した記念碑的な論文。)
- Chabchoub, E., et al. (2008). The facial dysmorphy in the 2p21 deletion syndrome.
- (※2p21欠失症候群における顔貌の特徴（眼瞼下垂など）や、PREPL欠失と摂食障害の関連について詳細に報告した文献。)
- Martens, K., et al. (2013). The hypotonia-cystinuria syndrome.
- (※HCSの臨床的特徴、遺伝学的背景、診断、管理について網羅的に解説したレビュー。成長ホルモン療法の有効性についても言及。)
- Bartholdi, D., et al. (2008). A mild form of the hypotonia-cystinuria syndrome in a patient with a homozygous mutation in PREPL.
- (※PREPL遺伝子単独の変異による症例報告を通じて、2p21欠失症候群における各遺伝子の役割分担（低緊張はPREPL、結石はSLC3A1）を明確にした研究。)
- Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 2p21 microdeletion syndrome (Hypotonia-Cystinuria Syndrome) (2019).
- (※患者家族向けに、病気のメカニズム、日常生活での結石予防（水分摂取のコツなど）、療育のアドバイスを平易にまとめたガイドブック。)
- ClinGen Dosage Sensitivity Curation: PREPL, SLC3A1.
- (※各遺伝子のハプロ不全や欠失が疾患を引き起こすことの科学的根拠評価。)
詳しくは ヒロクリニック全国のクリニック一覧 をご覧ください。