2q11.2 deletion syndrome

Posted on 2026年 1月 21日

別名・関連疾患名

  • 2q11.2欠失症候群
  • 2q11.2微細欠失症候群（2q11.2 microdeletion syndrome）
  • 2q11.2モノソミー（Monosomy 2q11.2）
  • 関連：AFF3関連発達障害

対象染色体領域

2番染色体 長腕（q）11.2領域

本疾患は、ヒトの2番染色体の長腕（qアーム）の付け根（セントロメア）に近い「11.2」と呼ばれるバンド領域において、DNA配列の一部が欠失すること（コピー数が1つになる：ハプロ不全）によって生じます。

【ゲノム上の詳細と遺伝学的背景】

2番染色体はヒトで2番目に大きな染色体ですが、この「2q11.2」領域の欠失は非常に稀です。

欠失のサイズは患者さんによって異なり、数百キロベース（kb）から数メガベース（Mb）まで様々です。

この領域にはいくつかの遺伝子が含まれていますが、本症候群の特徴的な症状（特に成長障害や知的障害）を引き起こす**「責任遺伝子（Causative Gene）」**として、以下の遺伝子が特に注目されています。

  • AFF3 (AF4/FMR2 Family Member 3) / 旧名 LAF4:
    • 最重要の責任遺伝子と考えられています。
    • 転写因子（他の遺伝子の働きを調節するタンパク質）の一種であり、胎児期の脳の発達や骨格形成に重要な役割を果たします。
    • この遺伝子は、中胚葉や神経外胚葉と呼ばれる組織の分化に関わっており、欠失することで「低身長」や「知的障害」が引き起こされると推測されています。
    • また、AFF3遺伝子は自閉スペクトラム症（ASD）との関連も示唆されています。
  • FHL2 (Four And A Half LIM Domains 2):
    • 筋肉や心臓、骨の形成に関わる遺伝子です。
    • 成長障害や骨格異常に関与している可能性があります。

発生頻度

極めて稀（Ultra-rare）

正確な発生頻度は確立されていません。

世界的な医学文献における詳細な症例報告数は、現時点で数十例程度にとどまります。Orphanetなどのデータベースでは、100万人に1人未満（<1 / 1,000,000）と推定されています。

しかし、これは「疾患が存在しない」のではなく、以下の理由による**「過少診断（Underdiagnosis）」**である可能性が高いです。

  1. 症状が非特異的: 重篤な身体奇形を伴わない場合、単なる「原因不明の発達遅滞」や「低身長」として扱われ、染色体検査まで至らないことがあります。
  2. 検査技術: 一般的なGバンド染色体検査では見逃されるほど微細な欠失である場合が多く、マイクロアレイ染色体検査（CMA）を行わないと発見できません。

臨床的特徴（症状）

2q11.2 deletion syndromeの症状は、**「出生前からの成長障害（低身長）」「発達遅滞」「特徴的な顔貌」**が3大徴候です。

重篤な内臓奇形の合併は比較的少ないとされていますが、発達や成長に関する悩みを持つご家族が多いのが特徴です。

1. 成長障害・骨格異常

本症候群の最も目立つ特徴の一つです。

  • 子宮内発育遅延（IUGR）:
    • 妊娠中から胎児の推定体重が小さく、在胎週数に比べて小さく生まれる（SGA児）ことが多いです。
  • 低身長（Short stature）:
    • 出生後も身長・体重の伸びが緩やかで、成長曲線の下限を下回る低身長（-2SD以下）となる傾向があります。
    • 成長ホルモンの分泌自体は正常な場合が多く、骨の感受性や遺伝子（AFF3など）の影響による「体質的な低身長」と考えられています。
  • 骨格の特徴:
    • 手足が小さい（Small hands and feet）。
    • 第5指の短縮や湾曲（内湾指）。
    • 脊柱側弯症や関節の柔軟性（体が柔らかい）が見られることもあります。

2. 神経発達・認知機能

ほぼ全例で、軽度から中等度の発達への影響が認められます。

  • 発達遅滞（DD）:
    • 言語発達遅滞: 言葉の理解や表出が遅れる傾向があります。
    • 運動発達遅滞: 首すわりやお座り、歩行開始がゆっくりです。歩行開始は1歳半〜2歳以降になることもあります。
  • 知的障害（ID）:
    • 軽度から中等度の知的障害を伴うことが多いです。
    • しかし、重度の障害となることは比較的少なく、時間をかけて学習し、コミュニケーション能力を獲得できるケースが多いです。
  • 行動特性:
    • 注意欠陥・多動性障害（ADHD）のような落ち着きのなさや、不安の強さが見られることがあります。
    • 一部で自閉スペクトラム症（ASD）の合併も報告されています。

3. 特徴的な顔貌（Craniofacial features）

「非常に特徴的」というわけではありませんが、患者さん同士で似た雰囲気（Gestalt）を持つことがあります。

  • 目:
    • 長いまつ毛（Long eyelashes）：印象的な長いまつ毛が見られることがあります。
    • 濃い眉毛。
    • 眼瞼裂狭小（目が細い）。
  • 鼻・口:
    • 鼻梁が高い、あるいは突出している。
    • 人中（鼻の下）が短い。
    • 薄い上唇。
    • 高口蓋（High-arched palate）：口の中の天井が高く狭い。
  • その他:
    • 前頭部突出（おでこが広い・出ている）。
    • 耳介の変形や低位付着耳。

4. その他の合併症

  • 眼科: 斜視、屈折異常（遠視・近視）。
  • 歯科: 歯並びの悪さ（叢生）や、歯の欠損。
  • 口蓋: 粘膜下口蓋裂や口蓋垂裂（のどちんこの割れ）が稀に見られます。
  • 心疾患・腎疾患: 頻度は低いですが、心室中隔欠損症などの軽微な異常が見られることがあります。

原因

2番染色体長腕（2q11.2）における微細欠失が原因です。

1. AFF3遺伝子のハプロ不全

現在の研究では、AFF3遺伝子が片方失われること（ハプロ不全）が、症状の主要な原因であると考えられています。

  • AFF3は、骨や脳が作られる時期に、「どの細胞が骨になり、どの細胞が神経になるか」という運命決定に関わる重要な遺伝子です。
  • これが不足することで、骨の成長が抑制されて「低身長」になったり、脳の神経回路の形成が遅れて「知的障害」になったりすると推測されています。

2. 発生機序

  • De novo（新生突然変異）:
    • 2q11.2欠失症候群の多くは、両親からの遺伝ではなく、受精の過程（精子や卵子が作られる時、または受精直後）で偶然生じた突然変異です。
    • 親の年齢や妊娠中の生活習慣が原因ではありません。
    • この場合、次子への再発リスクは非常に低い（一般集団と同程度）です。
  • 家族性（遺伝）:
    • 一部の症例では、親が同じ欠失を持っている（家族性）ことが報告されています。
    • 興味深いことに、親は「小柄である」「勉強が少し苦手だった」程度の軽微な症状しかなく、診断されていないことがあります（可変表現性）。
    • 親が欠失を持っている場合、子へ遺伝する確率は50%（常染色体顕性遺伝）となります。

診断方法

「低身長」「発達遅滞」「特徴的な顔貌」の組み合わせから疑われますが、臨床症状だけで診断することは不可能です。

  • マイクロアレイ染色体検査（CMA）:
    • 本症候群の診断における**ゴールドスタンダード（第一選択）**の検査です。
    • 2q11.2領域の微細な欠失を検出し、その正確なサイズと、AFF3遺伝子などが含まれているかを特定できます。
    • 一般的なGバンド検査では、欠失が小さすぎて「正常」と判定されることが多いため、CMAが必須です。
  • 両親の解析（Parental Testing）:
    • お子さんに欠失が見つかった場合、両親の検査を行うことが推奨されます。
    • 親が同じ欠失を持っているかどうかを確認することは、次子のリスク評価だけでなく、お子さんの将来の予後（親が元気なら子も軽症の可能性があるなど）を予測する上でも重要です。

治療方法

欠失した染色体を修復する根本的な治療法はありません。

治療は、それぞれの症状に対する対症療法と、成長・発達を支えるための包括的な支援が中心となります。

1. 成長・栄養管理

  • 成長モニタリング:
    • 身長・体重を定期的に計測し、成長曲線を作成します。
  • 内分泌学的評価:
    • 著しい低身長がある場合、成長ホルモンの分泌試験などを行うことがあります。
    • 成長ホルモン分泌不全症の基準を満たす場合は、成長ホルモン療法が検討されますが、本症候群における効果（最終身長の改善）については、まだ十分なデータが蓄積されていません。しかし、個別に適応が判断されます。
  • 栄養指導:
    • 哺乳不良や偏食がある場合、適切な栄養摂取のための指導を行います。

2. 発達・療育的支援

  • 早期療育:
    • 診断後、できるだけ早期から理学療法（PT）、作業療法（OT）、言語聴覚療法（ST）を開始します。
  • 言語聴覚療法（ST）:
    • 言葉の遅れが目立つ場合、コミュニケーション能力を高めるための訓練を行います。
  • 教育的支援:
    • 知的障害の程度に合わせ、特別支援学級や通級指導教室など、個別に適した教育環境を整えます。学習のペースに合わせた指導が、自己肯定感を育むために重要です。

3. 健康管理・サーベイランス

  • 定期検診:
    • 眼科検診（斜視・屈折異常）、歯科検診（歯並び・虫歯）、整形外科検診（側弯症）を定期的に行います。
    • 心雑音などがある場合は、循環器科での精査を行います。

4. 遺伝カウンセリング

  • 非常に希少な疾患であるため、ご家族は情報の少なさに不安を感じやすいです。
  • 臨床遺伝専門医や認定遺伝カウンセラーから、疾患の特性、家族内発症の可能性、将来の見通しについて正確な情報を得ることが大切です。
  • 特に親が未診断の保因者である可能性があるため、家族全体でのサポート体制を検討します。

まとめ

2q11.2 deletion syndromeは、2番染色体のごく一部が欠けることで起こる希少な疾患です。

この疾患の大きなお子さんの特徴として、「体が小柄であること」や「言葉や運動の発達がゆっくりであること」が挙げられます。

生まれた時から体が小さく、ミルクを飲むのが苦手だったりして、ご家族は成長についてずっと心配されてきたかもしれません。

この病気は、骨や脳の発達に関わるAFF3という遺伝子が不足することで起こると考えられています。

特効薬はありませんが、それぞれの症状に対してできることはたくさんあります。

低身長に対してはホルモンの専門医と相談しながら成長を見守り、発達の遅れに対しては療育を通じて「できること」を増やしていきます。

多くの患者さんは、ゆっくりながらも言葉を獲得し、学校生活を送り、社会とのつながりを持って生活しています。

「希少疾患」という言葉に孤独を感じることもあるかもしれませんが、医師、セラピスト、教育者とチームを組み、お子さんの個性豊かな成長を一緒に支えていきましょう。

参考文献

  • Riley, B.M., et al. (2010). A 3.1 Mb microdeletion of 2q11.2 associated with developmental delay and dysmorphic features.
    • (※2q11.2欠失を持つ患者の詳細な臨床像（発達遅滞、顔貌、骨格異常）を報告し、AFF3(LAF4)遺伝子のハプロ不全が表現型の主な原因であることを示唆した重要論文。)
  • Mencarelli, M.A., et al. (2007). 2q11.2 deletion in a child with mental retardation and dysmorphic features.
    • (※知的障害と特徴的な顔貌を持つ小児における2q11.2欠失の症例報告。初期の文献として臨床的特徴を定義づけた。)
  • Lildballe, D.L., et al. (2011). Maternal transmission of a 2q11.2 deletion in a patient with a complex phenotype.
    • (※家族性（母から子へ）の2q11.2欠失事例を報告。親が軽症（可変表現性）であることや、遺伝カウンセリングの重要性について言及している。)
  • Luo, S., et al. (2012). Recurrent 2q11.2 deletion syndrome: Report of a new patient and review of the literature.
    • (※新たな症例報告に加え、過去の文献をレビューし、低身長、短い指、発達遅滞といった共通症状（Core phenotype）をまとめた文献。)
  • Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 2q11.2 microdeletions (2019).
    • (※患者家族向けに、症状、成長の経過、生活上のアドバイスを平易にまとめたガイドブック。希少疾患の家族にとって貴重な情報源。)
  • ClinGen Dosage Sensitivity Curation: AFF3.
    • (※AFF3遺伝子のハプロ不全（欠失）が疾患を引き起こすことの科学的根拠評価。発育不全や神経発達障害との関連が支持されている。)

詳しくは ヒロクリニック全国のクリニック一覧 をご覧ください。