別名・関連疾患名
- 4p重複症候群
- 4pトリソミー（Trisomy 4p）
- 部分的4pトリソミー（Partial trisomy 4p）
- 4番染色体短腕重複症候群
- 4p微細重複症候群（4p microduplication syndrome）
- ※微細な重複の場合に使われます。
- 関連：ウォルフ・ヒルシュホーン症候群（Wolf-Hirschhorn syndrome; WHS / 4p deletion syndrome）
- ※本疾患と同じ領域（4p16.3）が欠失する、対（つい）となる疾患です。
- 関連：4p16.3重複症候群
対象染色体領域
4番染色体 短腕（p）領域
本疾患は、ヒトの4番染色体の短腕（pアーム）の一部、あるいは全体が重複（コピー数が通常の2本から3本に増加）することによって生じる染色体異常症候群です。
重複する範囲は患者さんによって大きく異なりますが、症候群としての特徴が最も顕著に現れるのは、4番染色体の**末端部分（4p16.3）**を含む領域が重複した場合です。
【ゲノム上の詳細と遺伝子量効果】
4p重複症候群を理解する上で重要なのは、「どの範囲が増えているか」です。
- 4p16.3を含む末端重複（Distal duplication）：
- 最も一般的で、特徴的な臨床像を示します。
- この領域は、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群（WHS）の責任領域（WHSCR）と同じ場所です。
- 遺伝子量効果（Gene Dosage Effect）： 遺伝子が「足りない（欠失）」のと「多すぎる（重複）」のとでは、逆の作用が現れることがあります。例えば、WHS（欠失）では著しい成長障害（低身長）が見られますが、本疾患（重複）では逆に**「過成長（高身長）」や「肥満傾向」**が見られることがあります。
- 中間重複（Interstitial duplication）：
- 末端を含まず、4pの途中（例えば4p14-p16.1など）だけが増えているタイプです。範囲によって症状は様々です。
- 全4pトリソミー：
- 4番染色体の短腕すべてが重複している状態で、症状はより重篤になる傾向があります。
【含まれる重要な遺伝子】
- NSD2 (WHSC1): 4p16.3に位置するヒストンメチル化酵素。身体の成長制御に関わり、この遺伝子の過剰が「過成長」や「骨格形成」に影響を与えていると考えられています。
- LETM1: ミトコンドリア機能に関わり、てんかん発作との関連が示唆されています。
- FGFR3: 骨の成長に関わる遺伝子であり、頭蓋骨や四肢の発達に影響を与える可能性があります。
発生頻度
稀（Rare）
正確な発生頻度は確立されていません。
対となる「ウォルフ・ヒルシュホーン症候群（4p欠失）」は約50,000人に1人と推定されていますが、4p重複症候群の報告数はそれよりも少ないです。
しかし、これは「発生していない」のではなく、特徴的な奇形が少ない軽症例において診断されていない（過少診断）可能性があります。
性別による発生頻度の差はなく、男児にも女児にも発生します。
臨床的特徴（症状）
4p duplication syndromeの症状は、重複する染色体のサイズや場所によって幅がありますが、**「精神運動発達遅滞」「特徴的な顔貌」「手足の異常」**が3大特徴です。
特に、4p16.3領域を含む重複では、以下のような特徴的な臨床像が見られます。
1. 特徴的な顔貌（Craniofacial features）
4p欠失症候群の「ギリシャ兵のヘルメット様」と呼ばれる顔貌とは異なり、重複症候群にも独自の特徴的なお顔立ちがあります。
- 鼻の特徴：
- 球状の鼻先（Bulbous nose）： 鼻先が丸く、団子鼻のような形状。
- 高い鼻梁（High nasal bridge）： 鼻筋が通って高い。これは4p欠失の「広い鼻梁」と対照的です。
- 眉・目：
- 太く濃い眉毛（Bushy eyebrows）： 左右がつながっている（連眉）こともあります。
- 深くくぼんだ目（Deep-set eyes）、眼瞼裂斜下（タレ目）。
- 口・顎：
- 小顎症（あごが小さい）、尖ったあご。
- 長い人中（鼻の下）、薄い上唇。
- 耳：
- 低位付着耳、耳介の変形、大きな耳。
- 頭部：
- 小頭症（Microcephaly）が見られることもありますが、正常範囲あるいは大頭症のケースもあります。
2. 身体的成長・体格
ここが4p欠失（重度の低身長）との大きな違いです。
- 出生時：
- 在胎週数に対して正常、あるいは大きめ（過成長）で生まれることがあります。
- 出生後の成長：
- 過成長・肥満傾向： 一部の患者さん（特に4p16.3重複）では、身長が平均より高く、体重が増えやすい傾向があります。がっしりとした体格になることがあります。
- もちろん、重複範囲が広く合併症が重い場合は、成長障害（低身長）を伴うこともあり、個人差が大きいです。
3. 神経発達・認知機能
ほぼ全例で、中等度から重度の発達への影響が認められます。
- 知的障害（ID）：
- 中等度〜重度の知的障害を伴うことが多いです。
- 言葉の遅れ（Speech delay）が顕著で、発語が限定的である場合があります。非言語的なコミュニケーション（ジェスチャーなど）は比較的良好に発達することがあります。
- 運動発達遅滞：
- 首すわり、お座り、歩行開始などのマイルストーンが遅れます。
- 筋緊張異常： 乳児期は筋緊張低下（Hypotonia）が見られますが、成長とともに筋緊張亢進（体が硬くなる）や痙縮が見られることがあります。
4. 四肢・骨格の異常
手足の特徴は診断の重要な手がかりとなります。
- 大きな手足： 年齢に比べて手足が大きいことがあります。
- 指の異常：
- 屈指症（Camptodactyly）： 指が曲がったまま伸びにくい。
- 短指症、第5指の湾曲。
- 稀に多指症（指が多い）や合指症が見られます。
- 爪の異常： 爪の低形成や変形。
- 関節： 関節拘縮（関節が固まって動きにくい）が見られることがあります。
5. その他の合併症
- てんかん：
- 一部の患者さんでけいれん発作が見られますが、4p欠失症候群ほど高頻度・難治性ではない傾向があります。
- 内臓奇形：
- 先天性心疾患（心室中隔欠損症など）、腎奇形、停留精巣（男児）などが報告されていますが、必須ではありません。
- 呼吸器：
- 新生児期に呼吸障害や、頻繁な呼吸器感染症が見られることがあります。
原因
4番染色体短腕（4p）における重複が原因です。
1. 発生機序の分類（重要）
4p重複症候群において、その原因が「親由来」か「突然変異」かを知ることは極めて重要です。なぜなら、親由来のケースが比較的多いからです。
- 家族性（親の転座・逆位由来）：
- 本症候群の患者さんの約半数以上は、親のどちらかが**「均衡型転座」（染色体の場所が入れ替わっている）や「逆位」**を持っていることに由来します。
- 親自身は遺伝子の量に増減がないため健康ですが、精子や卵子が作られる際に染色体の分配が不均衡になり（malsegregation）、子に「4p部分の重複（と、場合によっては他の染色体の欠失）」が生じます。
- 親が転座保因者の場合、きょうだいへの再発リスクが高くなります。
- De novo（新生突然変異）：
- 両親の染色体は正常で、受精の過程で偶然4p領域が重複してしまうケースです。
- 染色体内で重複が起こる（Tandem duplication）場合などがこれに当たります。
2. 遺伝子量効果（Gene Dosage Effect）
- 4p16.3領域にあるNSD2 (WHSC1) 遺伝子は、成長を促進する働きがあると考えられています。
- WHS（欠失）ではこの遺伝子が減ることで「低身長」になりますが、本疾患（重複）では増えることで「過成長」や「骨成熟の促進」が起こると推測されています。このように、遺伝子の量と症状が相関関係にあることは、治療法の開発においても重要な視点です。
診断方法
「特徴的な顔貌（団子鼻、太い眉）」「発達遅滞」「大きな手足」などの所見から疑われます。
- マイクロアレイ染色体検査（CMA）：
- 本症候群の診断における**ゴールドスタンダード（第一選択）**の検査です。
- 4p領域の重複を検出し、その正確なサイズ（bp単位）と、含まれる遺伝子を特定できます。
- これにより、WHS領域（4p16.3）を含むかどうかが分かります。
- Gバンド染色体検査（核型分析）：
- 4p重複は比較的大きな染色体異常であることが多いため、顕微鏡によるこの検査でも診断可能な場合が多いです。
- 重要: お子さんの診断がついた場合、両親のGバンド検査が強く推奨されます。親の転座（家族性）を確認するためです。
- 画像検査（MRI / エコー）：
- 脳、心臓、腎臓の構造異常を確認します。
治療方法
重複した染色体を元に戻す治療法はありません。
治療は、合併症に対する対症療法と、持っている能力を最大限に引き出す**療育（ハビリテーション）**が中心となります。
1. 発達・療育的支援
- 早期療育:
- 診断後、早期から理学療法（PT）、作業療法（OT）、言語聴覚療法（ST）を開始します。
- 理学療法（PT）：
- 筋緊張の異常（低緊張または亢進）に対し、運動発達を促し、関節拘縮を予防するリハビリを行います。
- 作業療法（OT）：
- 手先の巧緻性（器用さ）を高め、日常生活動作の自立を目指します。
- 言語聴覚療法（ST）：
- 言葉の遅れに対し、コミュニケーション指導を行います。サインや絵カードなどのAAC（補助代替コミュニケーション）も有効です。
- 教育:
- 知的障害の程度に合わせ、特別支援学校や支援学級など、個別に適した教育環境を選択します。
2. 合併症の管理
- 心疾患: 薬物療法や手術による治療を行います。
- てんかん: 抗てんかん薬による発作コントロールを行います。
- 整形外科: 関節拘縮や側弯症がある場合、装具療法や手術を検討します。
- 呼吸器: 感染症を繰り返しやすい場合、呼吸理学療法や予防接種の徹底を行います。
3. 家族支援と遺伝カウンセリング
- 最も重要なプロセスの一つです。
- 親の染色体検査: 親が転座保因者であるかどうかの確認は、次子の家族計画において不可欠です。
- 親族への情報提供: 親が転座保因者の場合、親の兄弟姉妹なども同じ転座を持っている可能性があります。家系図を作成し、必要に応じて親族への検査を検討します。
- 心理的サポート: 希少疾患の育児に対する不安や、遺伝に関する悩みに寄り添うサポートを行います。
まとめ
4p duplication syndrome（4p重複症候群）は、4番染色体の一部が増えることで起こる疾患です。
この疾患のお子さんは、生まれた時から体が少し大きめだったり、がっしりとした体格をしていたりすることがあります。
お顔立ちにも特徴があり、鼻先が丸く愛嬌のある鼻や、キリッとした太い眉毛をしていることが多いです。これは、4番染色体が欠ける病気（ウォルフ・ヒルシュホーン症候群）のお子さんが小柄で華奢なのと対照的であり、遺伝子の不思議さを物語っています。
発達については、言葉や運動の面でゆっくりとしたペースで成長していきます。
ご家族にとって、「染色体異常」という診断や、特に「親からの遺伝（転座）かもしれない」という話は、大きな衝撃と不安をもたらすかもしれません。
しかし、転座を持っていたとしても、それはご両親の健康に問題があるわけでも、誰かのせいでもありません。たまたま染色体のパズルが少し違った形で組み合わさっただけなのです。
この疾患は、心臓の病気などを合併することもありますが、現在の医療で十分に管理できることが多いです。
療育を通じて、歩けるようになったり、身振りで気持ちを伝えられるようになったりと、お子さんはその子なりのペースで確実に成長し、豊かな感情を見せてくれるようになります。
小児科医、療育スタッフ、そして遺伝カウンセラーとチームを組み、お子さんの個性と成長を温かく、長く支えていきましょう。
参考文献
- Zollino, M., et al. (1999). Partial trisomy 4p: clinical and cytogenetic correlations.
- (※4p重複症候群の臨床的特徴と、重複領域（4p16.3を含むかどうか等）との相関を詳細に解析した基礎的な重要論文。)
- Partridge, J.C., et al. (2009). Distinct craniofacial features of distal 4p duplication.
- (※4p末端重複に特有の顔貌（球状の鼻、太い眉など）を詳細に記述し、4p欠失症候群との対比を行った文献。)
- Hasi-Zogaj, M., et al. (2015). The role of the NSD2 gene in the pathogenesis of 4p- syndrome and 4p duplication.
- (※4p16.3領域にあるNSD2遺伝子の量が、成長（低身長/過成長）や顔貌形成にどのように影響するか、遺伝子量効果の観点から解析した研究。)
- Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): Duplications of 4p (2019).
- (※患者家族向けに、発達の目安、健康管理のポイント、転座に関する遺伝カウンセリングの重要性などを平易にまとめたガイドブック。)
- Gardner, R.J.M., & Sutherland, G.R. (2011). Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling.
- (※染色体転座（家族性）のリスク評価やメカニズムについての専門的な記述が含まれる遺伝カウンセリングの教科書。)
- Patel, S.V., et al. (1995). Trisomy 4p syndrome: a review.
- (※過去の症例をレビューし、4pトリソミーの典型的な臨床像をまとめた文献。)
詳しくは ヒロクリニック全国のクリニック一覧 をご覧ください。