別名・関連疾患名
- 5q35重複症候群（5q35 duplication syndrome）
- 5q35微細重複症候群（5q35 microduplication syndrome）
- 5q35トリソミー（Trisomy 5q35）
- 逆ソトス症候群（Reverse Sotos syndrome）
- ※本疾患の最も重要な別名です。ソトス症候群（5q35欠失）と対照的な症状を示すため、臨床現場や医学論文ではこの名称で概念化されています。
- NSD1重複症候群（NSD1 duplication syndrome）
- ハンター・マクアルパイン症候群（Hunter-McAlpine syndrome）
- ※歴史的に5q35領域の重複に関連する表現型として報告された疾患ですが、現在は5q35重複症候群の一部、あるいは重症型として統合して考えられることが多いです。
対象染色体領域
5番染色体 長腕（q）35領域
本疾患は、ヒトの5番染色体の長腕（qアーム）の最も末端に近い「35」と呼ばれるバンド領域において、DNA配列の一部が重複（コピー数が通常の2本から3本に増加）することによって生じます。
【ゲノム上の詳細と「逆ソトス」のメカニズム】
5q35領域には、NSD1 (Nuclear Receptor Binding SET Domain Protein 1) 遺伝子が含まれています。
この遺伝子は、ヒトの成長や脳の発達をコントロールする極めて重要な「マスター制御遺伝子（ヒストンメチル化酵素）」です。
この疾患を理解するためには、「ソトス症候群」との対比が不可欠です。
- ソトス症候群（5q35欠失）：
- NSD1遺伝子が**「欠失（不足）」**することで発症します。
- 症状: 過成長（高身長）、大頭症、学習障害、特徴的な顔貌。
- 5q35重複（本疾患）：
- NSD1遺伝子が**「重複（過剰）」**することで発症します。
- 症状: 成長不全（低身長）、小頭症、発達遅滞。
- まさに鏡に映したように、遺伝子の増減によって真逆の身体特徴（鏡像関係）が現れます。これを**「遺伝子量効果（Gene Dosage Effect）」または「トリプロセンシティ（Triplosensitivity）」**と呼びます。
※重複のサイズは患者さんによって異なり、NSD1遺伝子を含む数メガベース（Mb）の重複が一般的ですが、より広範囲な重複の場合は隣接する他の遺伝子の影響も加わり、症状が複雑になることがあります。
発生頻度
稀（Rare）
正確な発生頻度は確立されていません。
対となるソトス症候群（欠失）は、出生10,000〜14,000人に1人と比較的頻度が高いですが、5q35重複症候群の報告数はそれよりも少ないです（世界的な報告数は数百例規模）。
しかし、これは「発生していない」のではなく、以下のような理由による**「過少診断（Underdiagnosis）」**である可能性が高いです。
- 症状が非特異的: 「小柄で、少し発達がゆっくり」という特徴は、他の多くの疾患や体質性の低身長と区別がつきにくく、染色体検査に至らないケースが多いと考えられます。
- 検査技術: マイクロアレイ染色体検査（CMA）が普及するまでは、発見が難しかった微細な重複です。
性別による差はなく、男児にも女児にも発生します。
臨床的特徴（症状）
5q35 duplicationの症状は、ソトス症候群とは対照的に**「低身長（小柄）」「小頭症（頭が小さい）」「発達遅滞」**が3大特徴です。
しかし、すべての患者さんが低身長になるわけではなく、身長が正常範囲の方もいます。症状の個人差が大きいのが特徴です。
1. 身体的成長・体格（Growth Failure）
ソトス症候群（過成長）の逆の現象が起きます。
- 低身長（Short stature）：
- 多くの患者さんで、同年齢の平均よりも身長が低い傾向があります（-2SD以下など）。
- 出生時は正常範囲内であっても、乳幼児期から徐々に成長率が低下し、小柄な体格となることが多いです。
- 成長ホルモン分泌不全性低身長症を合併する場合もありますが、ホルモンは正常で骨の反応性の問題である場合もあります。
- 小頭症（Microcephaly）：
- 頭囲が小さめで、小顔の印象を与えます。
- これもソトス症候群の「大頭症」とは対照的です。
2. 特徴的な顔貌（Craniofacial features）
ソトス症候群のような「面長で顎がしゃくれた顔」とは異なり、5q35重複には独自の特徴的なお顔立ちがあります。
- 顔の形: 丸顔、あるいは逆三角形のような小顔。
- 目:
- 深くくぼんだ目（Deep-set eyes）。
- 眼瞼裂斜下（タレ目）、または眼瞼裂斜上（ツリ目）。
- 目の周りの皮膚が少しむくんだような印象（Periorbital fullness）。
- 鼻:
- 短い鼻、鼻根部が低い、鼻先が上を向いている。
- 長い人中（鼻の下）。
- 口・顎:
- 薄い上唇、口角が下がっている。
- 小顎症（あごが小さい）、後退したあご。
- 耳:
- 低位付着耳、大きな耳、あるいは突き出した耳。
3. 神経発達・認知機能
ほぼ全例で、軽度から中等度の発達への影響が認められます。
- 発達遅滞（DD） / 知的障害（ID）：
- 軽度〜中等度の知的障害を伴うことが多いですが、境界域知能や正常知能（学習障害のみ）のケースも報告されています。
- ソトス症候群と同程度の知的レベルであることが多いですが、重複症候群の方がややマイルドであるという報告もあります。
- 言語発達遅滞:
- 特に「言葉の遅れ」が目立ちます。
- 構音障害（発音がはっきりしない）を伴うこともあります。
- 運動発達遅滞:
- 筋肉の張りが弱い（筋緊張低下）ため、首すわりや歩行開始が遅れる傾向があります。
- 行動特性:
- 不安障害・内気: ソトス症候群が社交的であるのに対し、5q35重複症候群のお子さんは、不安が強く、内気で恥ずかしがり屋な性格傾向があると報告されています。
- 自閉スペクトラム症（ASD）： こだわりや社会性の苦手さが見られることがあります。
- ADHD: 注意散漫や多動が見られることがあります。
4. 四肢・骨格の異常
- 小さな手足: 体格に合わせて手足も小さいことが多いです。
- 指の異常:
- 短指症（指が短い）、第5指の湾曲（Clinodactyly）、先細りの指。
- 軽度の合指症や、足指の間隔が広い（Sandal gap）などの特徴が見られることがあります。
- 関節:
- 関節の過伸展（体が柔らかい）が見られる一方で、成長とともに関節拘縮（硬くなる）が見られることもあります。
- 側弯症: 背骨の曲がり。
5. その他の合併症
内臓奇形の合併率はソトス症候群よりもやや高い傾向がありますが、重篤なものは少ないです。
- 心疾患: 心室中隔欠損症（VSD）、心房中隔欠損症（ASD）などの先天性心疾患（約15-20%）。
- 腎・泌尿器: 腎臓の奇形、停留精巣（男児）、尿道下裂など。
- ヘルニア: 鼠径ヘルニアや臍ヘルニア。
- 歯科: 歯並びの悪さ（叢生）、小さな歯（矮小歯）。
原因
5番染色体長腕末端（5q35）における微細重複が原因です。
1. 発生機序：NAHR（非アリル間同源組換え）
5q35領域には、DNA配列が互いによく似たブロック（LCR：Low Copy Repeats）が存在します。
精子や卵子が作られる細胞分裂の際、この似た配列同士が間違ってペアを組んでしまい、その間の領域が「欠失（ソトス症候群）」したり「重複（本疾患）」したりします。
つまり、ソトス症候群と5q35重複症候群は、同じメカニズムの「裏と表」の関係にあります。
2. 遺伝形式
- De novo（新生突然変異）：
- 多くのケースは、両親からの遺伝ではなく、突然変異で発生します。
- 家族性（Inherited）：
- 親からの遺伝も比較的多く報告されています。
- 親自身も同じ重複を持っていて、小柄であったり、軽度の学習障害があったりするものの、診断されずに社会生活を送っているケース（不完全浸透や軽症例）があります。
- 親が保因者の場合、子に遺伝する確率は50%です。
3. NSD1遺伝子のトリプロセンシティ
- NSD1遺伝子は成長を促進する働きがあります。
- これが多すぎる（重複）と、成長のブレーキがかかりすぎるような状態になり、低身長や小頭症を引き起こすと考えられています（詳細な分子メカニズムは現在も研究中です）。
診断方法
「低身長」「小頭症」「発達遅滞」があり、一般的な検査で原因が分からない場合に疑われます。
- マイクロアレイ染色体検査（CMA）：
- 本症候群の診断における**ゴールドスタンダード（第一選択）**の検査です。
- 5q35領域の重複を検出し、その正確なサイズ（bp単位）と、NSD1遺伝子が含まれているかを特定できます。
- これにより、ソトス症候群（欠失）ではなく、重複であることを確定します。
- 両親の解析（Parental Testing）：
- お子さんの診断確定後、両親の検査を行うことが推奨されます。
- 家族性か突然変異かを知ることは、次子のリスク評価や、親自身の健康管理においても重要です。
治療方法
重複した染色体を元に戻す治療法はありません。
治療は、症状に応じた対症療法と、発達・成長を支える療育が中心となります。
1. 成長・内分泌学的治療
- 低身長の評価:
- 成長曲線を定期的にモニタリングします。
- 著しい低身長がある場合、内分泌専門医による成長ホルモン分泌刺激試験などを行います。
- 成長ホルモン療法: 成長ホルモン分泌不全が認められる場合、またはSGA性低身長症（在胎週数に比べて小さく生まれた場合）の基準を満たす場合は、成長ホルモン治療の対象となることがあります。これにより身長の改善が期待できます。
2. 発達・療育的支援
- 早期療育:
- 診断後、理学療法（PT）、作業療法（OT）、言語聴覚療法（ST）を開始します。
- 言語聴覚療法（ST）：
- 言葉の遅れが目立つため、コミュニケーション指導に力を入れます。構音障害がある場合は発音の練習も行います。
- 心理的サポート:
- 不安が強い、内気であるといった特性に対し、安心できる環境づくりや、スモールステップでの社会参加を支援します。
- 学習支援:
- 学校生活では、個別の学習支援計画（IEP）などを活用し、苦手な分野をサポートします。多くの場合、適切な支援があれば通常の学校生活に適応可能です。
3. 合併症の管理
- 心疾患・腎疾患:
- 診断時にエコー検査などでスクリーニングを行い、異常があれば専門医によるフォローアップを行います。
- 歯科:
- 歯並びの問題に対し、矯正治療が必要になることがあります。
4. 遺伝カウンセリング
- 情報の整理:
- 「ソトス症候群の逆」という説明は分かりやすいですが、症状は全く異なります。正確な情報を理解できるようサポートします。
- 家族へのケア:
- 親が保因者だった場合、「自分のせいで」と責めないよう、遺伝のメカニズム（誰にでも起こりうる変異であること）を説明します。
- 次子再発リスクについて相談に乗ります。
まとめ
5q35 duplication（逆ソトス症候群）は、5番染色体の端っこが増えることで起こる疾患です。
この病気は、「背が高くなる」ことで有名なソトス症候群の原因遺伝子が、逆に「増えすぎてしまった」状態です。そのため、症状も逆で、「背が伸びにくく、小柄で、頭が小さい」という特徴が現れることがあります。
ご家族にとって、お子さんの成長がゆっくりであることや、言葉の遅れは大きな心配事かと思います。
しかし、この疾患のお子さんは、ソトス症候群に比べて身体的な合併症は重くないことが多く、命に関わるようなリスクは低い傾向にあります。
性格的には、少し恥ずかしがり屋で慎重派、そしてとても優しい心を持ったお子さんが多いと言われています。
低身長については、成長ホルモンの治療が効果的な場合もあります。
また、発達については、療育を受けることで着実に伸びていきます。言葉での表現が苦手でも、理解力は育っていることが多いです。
この疾患は、親御さんから体質として受け継がれていることもあり、その場合は親御さんも同じ特徴を持っていることがあります。それは「病気」というよりも、「遺伝的な個性」の一つと言えるかもしれません。
内分泌科医、小児科医、療育スタッフ、そして遺伝カウンセラーとチームを組み、お子さんの慎重ながらも着実な成長を、長く、温かく支えていきましょう。
参考文献
- Dikow, N., et al. (2013). Quantification of the NSD1 gene copy number in patients with Sotos syndrome and 5q35 microduplication syndrome.
- (※5q35重複症候群（逆ソトス症候群）の臨床像を定義し、NSD1遺伝子のコピー数（1 vs 3）が身長や頭囲に与える影響（遺伝子量効果）を定量的に解析した重要論文。)
- Rosenfeld, J.A., et al. (2013). The spectrum of 5q35.3 microduplication syndrome.
- (※多数の患者データを集積し、低身長、小頭症、知的障害といった中核症状に加え、行動特性（不安など）や顔貌の特徴を詳細に報告した文献。)
- Zhang, X., et al. (2011). 5q35.3 microduplication syndrome: clinical and molecular characterization of three new cases.
- (※5q35重複症候群の新たな症例を報告し、ソトス症候群との臨床的な対比（鏡像関係）について議論した研究。)
- Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group): 5q35 microduplications (2019).
- (※患者家族向けに、発達の目安、健康管理のポイント、ソトス症候群との違いなどを平易にまとめたガイドブック。)
- Chen, C.P., et al. (2018). Prenatal diagnosis and molecular cytogenetic characterization of 5q35.3 microduplication.
- (※出生前診断における5q35重複の所見や、遺伝カウンセリングの視点について記述した文献。)
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