CAPOS syndrome

医学の歴史において、特定の臨床症状の組み合わせが新しい疾患概念として定義されるまでには、多くの歳月を要することがあります。CAPOS症候群（CAPOS syndrome）もその一つです。1996年に初めて報告されたこの疾患は、当初その原因が謎に包まれていましたが、近年のゲノム解析技術の進展により、細胞のイオンバランスを司る重要なポンプ機能の異常であることが判明しました。

CAPOS症候群は、小児期に突如として現れる神経症状と、その後の永続的な感覚器障害を特徴とします。診断の難しさと希少性ゆえに、適切な情報にたどり着くことが困難な疾患でもあります。

本記事では、CAPOS症候群の病態生理、臨床的特徴、診断プロセス、そして現在可能な管理方法について、最新の学術的知見に基づき詳細に解説します。

1. CAPOS症候群の定義と分子遺伝学的背景：ATP1A3遺伝子の特異性

CAPOS症候群という名称は、この疾患が呈する主要な5つの臨床徴候の頭文字をとったアクロニム（略称）です。

• Cerebellar ataxia（小脳失調）
• Areflexia（腱反射消失）
• Pes cavus（凹足）
• Optic atrophy（視神経萎縮）
• Sensorineural hearing loss（感音難聴）

ATP1A3遺伝子の役割と変異の特殊性

CAPOS症候群の原因は、第19染色体に位置するATP1A3遺伝子のヘテロ接合型変異です。この遺伝子は、神経細胞においてナトリウムイオン（Na+）とカリウムイオン（K+）を交換し、細胞膜の電位を維持する「Na+/K+-ATPase α3サブユニット」をコードしています。

驚くべきことに、CAPOS症候群のほぼ全ての症例において、c.2452G>A (p.Glu818Lys) という全く同一のミスセンス変異が報告されています。同一の遺伝子（ATP1A3）の異なる部位の変異は、別の疾患（交互性片麻痺：AHCや、急速発症ジストニア・パーキンソニズム：RDP）を引き起こしますが、CAPOS症候群はこの特定の1か所の変異によって定義されるという、遺伝学的に極めてユニークな特徴を持っています。

病態生理：なぜ神経と感覚器が侵されるのか

Na+/K+-ATPaseは神経細胞の興奮性を制御するための生命線です。p.Glu818Lys変異は、このポンプのイオン結合能や輸送効率を低下させると考えられています。特に、小脳のプルキンエ細胞や視神経、内耳の有毛細胞などはエネルギー需要が極めて高く、このポンプの機能不全に対して脆弱であるため、特異的な臨床症状が現れると推測されています。

2. 臨床的特徴：急性的エピソードと慢性的障害

CAPOS症候群の臨床経過は、発熱を契機とする「急性増悪期」と、その後残存する「慢性的障害」の二相性を示します。

急性脳症様エピソード（小脳失調と意識障害）

典型的なケースでは、生後6ヶ月から数年の間に最初のエピソードが起こります。

• 発熱が誘因： 通常の風邪や感染症による発熱がスイッチとなり、数時間から数日のうちに激しい小脳失調、筋緊張低下、構音障害が現れます。
• 意識状態の変化： 重症例では嗜眠や昏睡に至ることもあります。
• 反復性： 小児期を通じて、発熱のたびに同様のエピソードを繰り返す傾向がありますが、成人期になると急性エピソードの頻度は減少します。

慢性的かつ進行性の感覚器障害

急性期を脱した後も、以下のような障害が永続的、あるいは段階的に進行します。

• 感音難聴： 進行性の聴力低下が見られ、多くは両側性です。早期からの補聴器や人工内耳の検討が必要になる場合があります。
• 視神経萎縮： 視力の低下や視野欠損が生じます。眼底検査では視神経乳頭の蒼白が観察されます。
• 神経学的徴候： 深部腱反射の消失（Areflexia）は診断の重要な指標です。また、足の変形（凹足：Pes cavus）が徐々に顕著になることがあります。

3. 診断プロセス：臨床的疑いから遺伝子確定まで

CAPOS症候群は非常に希少であるため、最初のエピソードでは「急性小脳失調症」や「脳炎」と誤診されることが少なくありません。正確な診断には、長期的な経過観察と専門的な検査が必要です。

臨床診断のポイント

以下の徴候が揃っている場合、CAPOS症候群を強く疑います。

1. 発熱に伴う突発的な小脳失調の既往。
2. 腱反射の消失。
3. 原因不明の視力低下または視神経萎縮の所見。
4. 進行性の難聴。

補助診断検査

• 眼科的検査： 視覚誘発電位（VEP）や眼底写真による視神経の評価。
• 聴力検査： 聴性脳幹反応（ABR）による難聴の程度の把握。
• 脳MRI： 急性期には特異的な所見が出にくいですが、経過とともに小脳萎縮が観察されることがあります。
• 髄液検査： 他の脳炎や代謝疾患を除外するために行われますが、CAPOSでは通常正常です。

遺伝子検査（確定診断）

ATP1A3遺伝子の解析が確定診断の鍵です。前述した c.2452G>A 変異の有無を確認します。この変異は de novo（突然変異）であることが多いですが、家族性（常染色体優性遺伝）の報告もあるため、診断時には遺伝カウンセリングが推奨されます。

4. 管理と治療戦略：チーム医療による包括的アプローチ

現時点では、CAPOS症候群の根本的な原因である遺伝子変異を修復する治療法（遺伝子治療など）は確立されていません。そのため、治療の柱は「急性期の保護」と「慢性的障害へのリハビリテーション」となります。

急性期の管理：発熱への迅速な対応

急性エピソードを最小限に抑えることが、神経学的予後を改善する可能性があります。

• 積極的な解熱： 発熱を察知した段階で迅速にアセトアミノフェンなどを使用し、体温の上昇を抑えます。
• 全身管理： 急性期の失調や意識障害に対しては、入院下での補液や安静維持、誤嚥防止などの支持療法を行います。

感覚器・運動機能のサポート

• 聴覚サポート： 難聴はコミュニケーションと言語発達に直結します。聴力低下の進行に合わせて、補聴器や人工内耳の適応を適時判断します。
• 視覚サポート： ロービジョンケアを通じて、残存視力を最大限に活用するための環境整備を行います。
• リハビリテーション： 理学療法（PT）により、失調による歩行困難の軽減や、凹足による歩行バランスの悪化を防ぎます。

5. 最新の研究動向と将来の展望

CAPOS症候群を含むATP1A3関連疾患（ATP1A3-related disorders）の研究は、現在世界中で加速しています。

分子標的療法の探索

Na+/K+-ATPaseの機能を直接的または間接的に補助する化合物のスクリーニングが進められています。特に、細胞内のイオンバランスを正常化させる新たな薬剤の登場が期待されています。

患者レジストリの構築

希少疾患においては、一人ひとりの症例データが極めて貴重です。世界的な患者レジストリ（登録制度）の構築により、自然歴（疾患がどのような経過を辿るか）の詳細な把握が進み、臨床試験の設計が容易になりつつあります。

遺伝子治療への道

mRNA医薬やアデノ随伴ウイルス（AAV）を用いた遺伝子補充療法の研究は、中枢神経疾患において飛躍的に進歩しています。ATP1A3遺伝子異常による病態を根本から是正する治療法も、長期的なスパンでは現実的な目標となってきています。

結論：理解と早期介入がQOLを左右する

CAPOS症候群は、その劇的な急性期症状と、感覚器への深刻な影響を伴う疾患です。しかし、ATP1A3遺伝子変異という原因が特定されたことで、私たちは「正体不明の病」から「管理可能な疾患」へと、一歩踏み出すことができました。

早期に診断を確定し、発熱管理を徹底すること、そして多職種によるリハビリテーションを継続することは、患者本人のQOL（生活の質）を維持するために不可欠です。

医療の進歩は止まりません。新しい知見を共有し、患者家族、医療従事者、そして研究者が手を取り合うことが、CAPOS症候群と共に生きる人々にとっての希望の光となるでしょう。