家族性高コレステロール血症

概要

LDL受容体遺伝子変異による単一遺伝子疾患であり、常染色体優性遺伝形式をとります。ホモ接合体患者は100万人に１人程度の頻度で認められます。FHは高LDL-コレステロール血症、腱黄色腫及び若年性冠動脈硬化症を主徴とします。ヘテロ接合体とホモ接合体は、出現する症状や総コレステロールの値の程度、治療への反応性が全く異なり、その管理においても全く別の取り扱いをする必要があります。

疫学

100万人に1人、日本においては120人程度とされていましたが、この病気に関わる新しい遺伝子が見つかってきており、それより多いと考えられています。

原因

FHは、LDL受容体の遺伝子変異によりLDL受容体蛋白が欠損し、あるいはその機能が大きく障害されて、高LDL血症が引き起こされると考えられています。通常血漿LDLの約70％が肝臓で代謝されるが、ホモ接合体患者では、肝臓でのLDLの代謝が正常の約10％に低下しており、低下の程度に反比例して血漿LDL濃度は上昇し、血管壁へのコレステロールの沈着のリスクが高まります。そのため、FH患者では若年より高LDLコレステロール血症を示し、それに起因する若年性動脈硬化症が冠動脈を中心に好発します。

ETHE1遺伝子であれば当院のN-advance FM+プラン・N-advance GM+プランで検査が可能となっております。

症状

FHホモ接合体は、出生時より著明な高LDLコレステロール血症を呈し、皮膚黄色腫が特徴的です。アキレス腱黄色腫、角膜輪、全身性動脈硬化症は、小児期において著明に進行する。動脈硬化症は、冠動脈だけでなく大動脈弁にも進行し、特徴的な弁上狭窄、弁狭窄を形成します。

黄色腫の頻度は、LDL値の上昇の度合いと期間の長さに比例する一方、眼瞼黄色腫はFHに特異的なものではなく、正脂血症の患者にも認められる。FHホモ接合体では、大動脈弁上狭窄、弁狭窄、冠動脈狭窄が、乳幼児期に出現し、進行して30歳までに狭心症、心筋梗塞、突然死を引き起こすことが知られています。胸部大動脈、腹部大動脈や肺動脈にも強い動脈硬化を引き起こします。

一方、脳血管は比較的動脈硬化の進行が遅い。冠動脈硬化のほか、若年性動脈硬化は大動脈には腹部大動脈瘤として現れることがあり、その頻度は約26％と報告されています。

診断

未治療時のLDL-C値が高値であること、アキレス腱黄色腫や皮膚結節性黄色腫などの高LDL-C血症に伴う身体症状、FHや早発性冠動脈疾患の家族歴が診断の根拠となります。なお、遺伝学的検査により病原性遺伝子変異の存在が確認された場合には、成人小児ともに診断となります。遺伝学的検査については2022年度より保険収載されております。成人および小児の診断基準を表1（成人用）、表2（小児用）に掲載します。

女性においては更年期以後、LDL-C値の上昇を認めることが知られており、またFHと気づかれずに既に薬物治療でLDL-C値がそれほど高値でない場合もありFHの診断には留意が必要です。なお、鑑別すべき疾患としてシトステロール血症が重要です。シトステロール血症の診断およびFHとの鑑別については厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業　原発性脂質異常症調査研究班HPを参照ください。また、ホモ接合体性FHの診断については必ず専門医にご相談下さい。

治療

食事療法（低脂肪・低コレステロール食）に加えて、スタチンをはじめとする脂質低下薬により、治療をします。薬剤の効果が十分でない場合が多く、効果が足りなければエゼチミブ、レジン、プロブコールを使用したり、注射薬のPCSK9阻害薬（エボロクマブ）、MTP阻害薬（ロミタピド）を使用しますが、それでも効果が足りない場合に、LDLアフェレシスという治療法があります。

LDLアフェレシスは、体外循環を用いて悪玉コレステロールであるLDLを取り除くことができる治療法です。これは、腎不全の患者さんに行う人工透析装置に似た器械を用いて、血液から悪玉であるLDLを直接除去する方法です。１～２週間に１回の頻度で、一生続ける必要があります。ベッド上で治療の時間中、安静にできるようになる4歳～5歳には、治療を始めることが望ましいです。治療の開始が遅れれば遅れるほど動脈硬化は進行してしまいますので、診断、治療を速やかに行なう必要があります。