Achondrogenesis, type II or hypochondrogenesis

骨系統疾患の広大なスペクトラムの中でも、特筆して重篤な経過をたどる疾患群が存在します。その代表的なものが、軟骨無発生症II型（Achondrogenesis, type II）、およびそれに隣接する表現型である低軟骨形成症（Hypochondrogenesis）です。

これらは共に、細胞外マトリックスの主要成分であるII型コラーゲンの合成不全を主徴とする「II型コラーゲン異常症（Type II Collagenopathies）」に分類されます。発生学的な骨形成のプロセスにおいて、軟骨モデルの形成不全は致死的な骨格異常を招き、多くの場合、周産期において極めて厳しい予後を突きつけます。

本稿では、これら二つの疾患の分子生物学的な基盤、臨床的な表現型の相違、そして現代の周産期医学における診断の役割について、専門的な知見に基づき深く掘り下げていきます。

1. 分子遺伝学的背景：COL2A1変異とII型コラーゲンの役割

軟骨無発生症II型および低軟骨形成症の根底にあるのは、第12染色体（12q13.11）に位置するCOL2A1遺伝子の変異です。

II型コラーゲンの重要性

II型コラーゲンは、硝子軟骨、椎間板の髄核、および眼球の硝子体において、その構造的整合性を維持するために不可欠なタンパク質です。通常、3本の鎖がトリプルヘリックス（三重螺旋）構造を形成することで、強靭なネットワークを構築します。

変異のメカニズム

これらの疾患の多くは、常染色体顕性（優性）遺伝形式をとりますが、ほとんどが精子形成過程などでのde novo（突然変異）によるものです。

• ミスセンス変異: トリプルヘリックス領域内のグリシン置換が多く見られ、これが螺旋構造の安定性を劇的に損なわせます（ドミナント・ネガティブ効果）。
• スプライシング異常: 正常なタンパク質合成を阻害し、機能不全のコラーゲンが細胞外マトリックスに蓄積、あるいは分泌不全を起こします。

軟骨無発生症II型は、このスペクトラムの中でも最も重篤な変異（多くはトリプルヘリックス中央部のグリシン置換）によって引き起こされ、低軟骨形成症はそれに次ぐ重症度を持つ、連続的な表現型の一部と考えられています。

2. 臨床的特徴と表現型のスペクトラム

これら二つの疾患は、臨床的には共通点が多いものの、骨化の程度や四肢の短縮度合いによって区別されます。

軟骨無発生症II型（Achondrogenesis, type II）の特徴

別名「Langer-Saldino型」とも呼ばれ、以下の特徴を有します。

• 極度の短肢: 四肢は非常に短く、軟部組織の浮腫を伴うことが多い。
• 体幹の短縮: 胸郭は小さく鐘状（Bell-shaped thorax）を呈し、腹部が突出する。
• 顔貌の異常: 鼻根部の陥凹、小下顎、口蓋裂などが高頻度で見られる。
• 致死性: 肺形成不全が主因となり、多くは死産または生後直後の呼吸不全により死亡します。

低軟骨形成症（Hypochondrogenesis）の特徴

軟骨無発生症II型よりはわずかに軽症ですが、依然として致死的な経過をたどることが一般的です。

• 骨化の残存: 軟骨無発生症II型では椎体の骨化がほぼ見られませんが、低軟骨形成症では頸椎や腰椎にある程度の骨化が認められることがあります。
• 骨端の変化: 長管骨の端が丸みを帯びる、あるいは不整形を示す特徴があります。

これらの疾患は、後述する「サトラ・ドナヒュー症候群」や「Kniest形成不全症」など、生存可能なII型コラーゲン異常症との境界線上に位置しており、近年の分子診断の進歩により、その連続性がより明確になっています。

3. 画像診断と病理組織学的所見

確定診断において、放射線学的所見（レントゲン・CT）および病理組織診は決定的な役割を果たします。

放射線学的特徴

1. 椎体の骨化不全: 軟骨無発生症II型において最も顕著な所見です。側面のレントゲン像で椎体が「欠損」しているように見え、これは骨形成の著しい遅滞を示しています。
2. 恥骨の骨化欠如: 骨盤において恥骨の骨化が見られないことは、本症を強く示唆するサインです。
3. 長管骨の形態: 極めて短く、中央部が膨らんだ「ダンベル状」の形態を呈することがあります。

病理組織学的変化

軟骨組織の生検または剖検では、特徴的な「軟骨細胞の封入体（Inclusion bodies）」が観察されます。

• 粗面小胞体（RER）内に異常なコラーゲンが貯留し、小胞体が著しく拡張します。
• 細胞外マトリックスは疎であり、正常なコラーゲン線維のネットワークが消失しています。
• 軟骨細胞の密度が不均一で、血管の侵入が不規則であることも特徴です。

4. 周産期管理と遺伝カウンセリングの重要性

現代の産科医療において、超音波検査による胎児スクリーニングが普及した結果、妊娠中期（18〜22週頃）にこれらの異常が発見されるケースが増えています。

産前診断のプロセス

1. 超音波検査: 大腿骨長の著しい短縮（-3.0SD以下）、胸郭の狭小化、羊水過多などが端緒となります。
2. 胎児CT: 骨格の三次元構築により、椎体や恥骨の骨化不全を視覚的に確認します。
3. 遺伝子検査: 羊水穿刺や絨毛検査により、COL2A1遺伝子の変異を特定します。

家族へのアプローチとカウンセリング

これらの疾患が告知された際、家族が受ける心理的衝撃は計り知れません。

• 予後の提示: 肺形成不全を伴う致死性疾患であること、現時点での根本的な治療法は存在しないことを、共感的かつ正確に伝える必要があります。
• 再発リスク: ほとんどが孤発例（突然変異）であるため、次子における再発率は一般的に低い（1%未満）とされます。ただし、親に生殖細胞系列モザイク（Germline mosaicism）が存在する場合、リスクは数％程度に上昇するため、次回の妊娠における早期診断の選択肢を提示することが重要です。

5. 今後の展望：骨系統疾患研究の最前線

現在、Achondrogenesis, type II や Hypochondrogenesis に対する直接的な出生前治療は確立されていません。しかし、分子標的療法や遺伝子編集技術の研究は着実に進展しています。

• シャペロン療法: 異常なコラーゲンタンパク質の折り畳みを助け、細胞内ストレス（RERストレス）を軽減させるアプローチが研究されています。
• iPS細胞を用いた病態解明: 患者由来のiPS細胞から軟骨細胞を分化させ、in vitroでの薬剤スクリーニングが行われています。

これらの研究は、本症のような重篤な疾患だけでなく、より軽症な軟骨異形成症の治療法開発にも寄与することが期待されています。