Antley-Bixler Syndrome Without Genital Anomalies Or Disordered Steroidogenesis

Antley-Bixler症候群（ABS）は、独特な顔貌、頭蓋骨早期癒合、そして四肢の骨格異常を主徴とする極めて稀な先天性疾患です。しかし、近年の遺伝学研究により、ABSという名称の下には、全く異なる二つの病態が存在することが明らかになりました。

一つは、ステロイド代謝異常と性器異常を伴う「POR（チトクロームP450還元酵素）欠損症」によるもの。そしてもう一つが、本記事の主題である「性器異常やステロイド代謝異常を伴わないタイプ（FGFR2変異型）」です。

このタイプは純粋な骨格形成の障害であり、内分泌学的な異常を含まないため、外科的な介入と長期的な発達支援が治療の中心となります。本稿では、この複雑な疾患の分子メカニズムから臨床現場での対応までを網羅的に解説します。

1. 遺伝的原因と分子メカニズム：FGFR2遺伝子の機能獲得変異

ステロイド代謝異常を伴わないABSの症例において、その多くはFGFR2（線維芽細胞増殖因子受容体2）遺伝子の変異が原因であることが特定されています。

FGFR2受容体の役割

FGFR2は、細胞表面に存在する受容体で、骨の形成や分化、血管新生などを制御するシグナル伝達を担っています。

機能獲得変異（Gain-of-function）の病態

ABSを引き起こす変異は、受容体がリガンド（増殖因子）なしでも常に「オン」の状態になってしまう、あるいはリガンドに対して過敏に反応してしまう「機能獲得変異」です。

1. 頭蓋骨への影響: 頭蓋骨の継ぎ目（縫合線）にある前駆細胞が、本来の時期よりも早く骨細胞へと分化・増殖します。これが「頭蓋骨早期癒合症」の正体です。
2. 四肢への影響: 肘関節（橈尺骨）などの軟骨形成プロセスにおいて異常な骨化が進み、関節の癒合を招きます。

遺伝形式

多くは常染色体優性遺伝の形式をとりますが、ほとんどの症例は家族歴のない突然変異（de novo変異）として発生します。これは、アペール症候群（Apert syndrome）やクルーゾン症候群（Crouzon syndrome）といった他の頭蓋骨早期癒合症候群と分子メカニズムを共有していることを示唆しています。

2. 臨床的特徴と三徴：ステロイド代謝異常を伴わない場合の所見

本疾患の診断において最も重要なのは、骨格異常のパターンと、内分泌学的な正常性の確認です。

① 頭蓋顔面の特徴（Craniofacial features）

• 頭蓋骨早期癒合: 特に冠状縫合やラムダ縫合の早期閉鎖による短頭蓋や塔状頭蓋が見られます。
• 中顔面低形成: 顔面の中央部が平坦で、相対的に額が突出して見えます。
• 特徴的な顔貌: 眼球突出、低位付着耳、梨状口狭窄（鼻の奥の狭窄）など。

② 四肢の骨格異常（Skeletal anomalies）

• 橈尺骨癒合症: 肘関節において、橈骨と尺骨が癒合し、腕の回内・回外や屈曲が制限されます。これがABSを他の症候群から区別する非常に重要な指標です。
• 大腿骨の弯曲: 新生児期に大腿骨が弓なりに曲がっていることが確認される場合があります。
• その他の関節拘縮: 指の関節などの可動域制限。

③ 内分泌学的・性器の正常性（ここが鑑別の重要ポイント）

本記事が対象とするタイプでは、以下の異常が認められないことが定義上の特徴です。

• 性器異常なし: 男性での停留精巣や尿道下裂、女性での外性器の男性化などは見られません。
• ステロイド代謝正常: 副腎皮質ホルモンの産生プロセスは正常であり、低コルチゾール血症による副腎不全のリスクもありません。

3. 診断と鑑別：POR欠損症との決定的な違い

ABSという診断名がついた際、最初に行うべきは「内分泌異常の有無」の確認です。これにより、予後管理の優先順位が大きく変わるためです。

ステロイド代謝異常を伴うタイプ（POR欠損症）との比較

臨床所見	FGFR2変異型（本症）	POR欠損症（ステロイド異常あり）
遺伝子	FGFR2	POR
性器の異常	なし	あり（両性具有的所見など）
ステロイド合成	正常	障害あり（副腎不全のリスク）
四肢の骨格異常	顕著	顕著
予後管理	外科的・発達支援が主	ホルモン補充 ＋ 外科的支援

診断確定のための検査

1. 血液・尿検査: ステロイドプロフィールの解析を行い、代謝異常がないことを証明します。
2. 画像診断（CT/MRI）: 頭蓋縫合の状態と、肘関節の癒合範囲を詳細に評価します。
3. 遺伝子検査: FGFR2遺伝子のターゲットシーケンス、または全エキソーム解析により、変異箇所を特定します。

4. 治療とマネジメント：集学的アプローチの必要性

本症の治療は、形態の改善だけでなく、脳圧管理や呼吸・摂食といった生命維持機能の確保を最優先に行います。

脳神経外科および形成外科的介入

• 頭蓋形成術: 脳の成長を妨げないよう、癒合した縫合線を解除し、頭蓋容積を拡大します。通常、乳児期の早期に行われます。
• 中顔面移動術: 呼吸障害（睡眠時無呼吸）や眼球保護のために、顔面の骨を前方に移動させる手術（Le Fort IIIなど）が検討されます。

整形外科的介入

• 橈尺骨癒合への対応: 日常生活動作（ADL）を考慮し、可能な限り腕の機能を最適化するポジションへの固定や、機能回復訓練を行います。ただし、単純な分離術では再癒合のリスクが高いため、慎重な適応判断がなされます。

リハビリテーションと発達支援

• 理学療法・作業療法: 関節の可動域維持と、補助具を用いたADLの向上を図ります。
• 言語聴覚療法: 中顔面低形成に伴う構音障害や摂食嚥下障害へのサポートを行います。

5. 予後と家族へのサポート

性器異常やステロイド代謝異常を伴わないABS患者の予後は、頭蓋骨早期癒合に伴う合併症（脳圧亢進、視力障害、呼吸器障害）をいかに早期にコントロールできるかに依存します。

長期的な展望

内分泌機能が正常であるため、POR欠損症に見られるような副腎不全による急性増悪のリスクは低いというメリットがあります。一方で、複数回にわたる外科的手術が必要となるため、患者と家族の心理的負担に対するメンタルケアが不可欠です。

チーム医療の重要性

小児科、脳神経外科、形成外科、整形外科、眼科、耳鼻咽喉科、そして遺伝カウンセラー。これらの専門家が密に連携し、成長のステージに合わせた「トータルケアプラン」を策定することが、本症管理のゴールです。

結論

Antley-Bixler Syndrome Without Genital Anomalies Or Disordered Steroidogenesisは、FGFR2という骨形成のマスターキーの異常によって引き起こされる疾患です。

「ステロイド異常がない」という事実は、全身管理における一つの安心材料ではありますが、骨格の変形が重度であることに変わりはありません。しかし、近年の手術技術の向上と、早期からのリハビリテーション介入により、子供たちの持つ可能性を最大限に引き出す道が開かれています。正確な遺伝子診断に基づき、それぞれの症状に最適化された医療チームを結成することが、最も重要な第一歩となります。