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ディジョージ症候群における感度特異度
| 感度 | 特異度 | |
| メディカバー式 | 100.0% | 99.9% |
| イルミナ式（国外検査） | 約73% | 不明 |
微小欠失症候群(指定難病）とは
微小欠失症候群とは染色体の特定の位置の遺伝子が欠失することによって生じる疾患です。
微小の名の通り、そのサイズは小さいものでは50万塩基からあり、通常50万から300万塩基配列の欠失によって生じると言われています。その欠失サイズと欠失位置によって、精神遅滞などの発達遅滞をともなう様々な症状と重症度の判定が行われます。また、微小欠失症候群の多くは自然発生的なものであり、母体の年齢に関係なく発症すると言われています。
つまり、若齢から高齢のいずれの年齢の妊婦さんにおいても検査をする価値がないとは言い切れないということです。
頻度の高いディジョージ症候群（指定難病２０３）とは
ディジョージ症候群（指定難病２０３）は、22番染色体の特定の領域が欠けることによって引き起こされる遺伝的状態です。この症候群は、免疫系の問題、心臓の欠陥、特徴的な顔の違いなど、多岐にわたる影響を及ぼすことが知られています。比較的まれな疾患であるにもかかわらず、影響を受ける個人とそのご家族にとっては深刻な影響をもたらす可能性があります。
ヒロクリニックのNIPT検査による検出実績
ヒロクリニックで実施された3,322件の検査から5件のディジョージ症候群に関連する遺伝子異常が確認されました。これは、一般的な疫学的データに基づく4000人〜6000人に1人という割合よりも高く、約600人に1人の割合でディジョージ症候群（指定難病２０３号）が検出されています。これは、ヒロクリニックが提唱する微小欠失症候群の検査が重要であることの裏付けにもなります。特に、遺伝的リスクが高いと考えられる妊婦様やそのご家族にとって、この検査は重要な情報を提供し、早期の介入や準備を可能にします。
ヒロクリニックNIPTで検査可能な微小欠失症候群
ディ・ジョージ症候群（指定難病２０３）は生存している個体数ではダウン症の次に多いと言われています。これは、生命予後が比較的良いことが関係していると考えられます。このディ・ジョージ症候群を含む微小欠失症候群でヒロクリニックNIPTで調べることができる疾患は以下の４種類です。いずれも国内検査になります。微小欠失に関しては現在のところ検体数が少ないため、陽性スコアは出しておりません。
| 症例名 | ディ・ジョージ症候群 | 1p36欠失症候群 | スミス・マギニス症候群 | ウォルフヒルシュホーン症候群 |
|---|---|---|---|---|
| 罹患部位 | 22q11.2 | 1p36 | 17p11.2 | 4p16.3 |
| 最大頻度 | 1/2000 | 1/5000 | 1/15000 | 1/50000 |
| 最小頻度 | 1/6000 | 1/10000 | 1/25000 | 1/96000 |
プレミアムプランが優れている理由。
プレミアムプランの微小欠失症候群の検出の精度の高さは他の検査会社とは違います。最も検出が難しいとされているディジョージ症候群について説明します。プレミアムプランではディジョージ症候群において欠損しやすいところ（３Mb)の８０％以上を１００倍以上の深さで読んでいます。これがイルミナ国外検査だと最大で３倍（推定値）です。深さの違いは検査の精度に繋がります。通常のシークエンスでは３０倍以上必要とされている数字が１００倍以上あるということです。この読みの深さが精度の差になってくるのです。ここがプレミアムプランのおすすめになっております。
90%近くのディジョージ症候群では一番下の緑のところが欠損します。残りの黄色とオレンジのケースが４％、３％と低いです。多くの症例で３Mb以下の欠失ということが知られています。その領域のプレミアムプラン（メディカバー式）とイルミナ式（国外検査）を比べてみるとシークセンサーの読みの深さが違います。青の棒グラフの高さがシークセンサーの深さを表しています。長いものが１００X以上を指しており、短いものが１Xを示しています。国外検査はこの領域においても通常より深くは読みますが、それでもせいぜい３X程度です。通常は０．３X程度ですので頑張っていると思います。元々全ゲノム用のキットを使っているため広く浅く読めるのですが、読みの深さがないのです。そのためこのような細かい欠失の検出には向かないのです。
以下説明しますが、イルミナ国外検査ではFF(Fetal fraction)１０％未満では陽性のものが陰性になってしまうということです。
ヒロクリニックにおける検査実績
過去50,000件以上(※1)のNIPT(新型出生前診断)を行ってきたヒロクリニックでは、4,543人(※2)が微小欠失症候群について検査を実施しました。
4,543人の内、ディ・ジョージ症候群については1人が明確な陽性判定を受け、侵襲的検査にて陽性とありました。また、判定不能とされた5人の中で2人が羊水検査を受け、その結果1人は22q11.2の重複、もう1人はエマヌエル症候群が検出されました。エマヌエル症候群と診断されたケースは47,XY,+der(22)t(11;22)(q23.3;q11.2)として羊水検査がでており、これは11番染色体のq23.3の位置と22番染色体のq11.2の位置が入れ替わっているケースでした。ディジョージ検査は22番染色体のq11.2の欠失をを検出する検査ですが、この場所の位置が変わっているために異常として検出されました。ヒロクリニックのNIPT検査は微小欠失だけでなく重複や転座に関係する異常も検出することができることを示しています。残りの3人は検査後の後追いの報告がありません。さらに、陽性の可能性が高い（ボーダ判定）とされた5人のうち2人は後に羊水検査で陰性と判定されました。残りの3人は羊水検査を受けていません。
ディ・ジョージ症候群は、一般人口において約4,000～6,000人に1人の割合で発生すると推定され、22番染色体に微小欠失があることで生じる疾患です。微小欠失症候群の検査を通じて、微小欠失症候群と同領域の異常が発見されることもあります。これまでのところ少なくても4543人中3人は侵襲的検査で22番染色体長腕11.2の領域の欠損重複が検出できているということになります。ほかの侵襲的検査未実施の人のデータが報告された時点で以下の表は更新いたします。
| NIPT検査 | 羊水検査陽性 | 羊水検査陰性 | 未実施 | |
|---|---|---|---|---|
| 陽性 | 1 | 1 | 0 | 0 |
| 陽性の可能性が高い | 6 | 0 | 2 | 4 |
| 判定不能 | 5 | 2 | 0 | 3 |
参考までですが、イルミナ（ベリナタ）のSendoutを以前ヒロクリニックで1391件行ったことがありますがすべて陰性でした。この1391件はすべて微小欠失症候群の検査を含んでいます。
| ディジョージ 症候群 | 1p36 症候群 | 猫なき 症候群 | ウォルフ・ヒルシュホーン 症候群 | アンジェルマン 症候群 | |
| 陽性数 | 0件 | 0件 | 0件 | 0件 | 0件 |
この原因としてはイルミナのmicrodeletion検査では欠損部位が３Mb以下でかつFFが10%以下の患者では検出することができないダメです。(Non-invasive prenatal testing (NIPT) by low coverage genomic sequencing: Detection limits of screened chromosomal microdeletionsより引用）
約43%の妊婦で10%以下のFFしか得られていないため、DiGeorge症候群の微小欠失検査を行っても偽陰性になる可能性が高いです。Veritana検査（イルミナ海外検査を行ったが上記の条件に当てはまる人）は再度medicover式で検査を受けることをお勧めします。
Di Geroge症候群では☆★で表されています。☆は本当は陽性だけど陰性と診断されたものです。★は正しくDi Geroge症候群と診断され絵ものです。縦軸が欠損範囲です。多くの星は３Mb以下のところにあります。Di Geroge症候群の９割ぐらいは３Mb以下で発症するからです。点線の曲線が検出限界値です。このラインより下にいる症例は偽陰性になります。つまり陽性と出るはずのものが陰性となります。左下の５つの☆がそうです。14症例中５症例が偽陰性となっています。感度が71.4%ということになります。
つまりイルミナ国外検査（当社以外）ではFF(Fetal fraction)１０％未満では陽性のものが陰性になってしまうということです。
ヒロクリニックにおけるFFの分布図は上記のようです。１０％以下のFFの割合は43.7%である。（2024年6月時点のデータ）つまり半数近くの人が10％以下のFFであり、その結果のディジョージ症候群の結果が偽陰性になる可能性があります。
ディ・ジョージ症候群の概要と症状
ディ・ジョージ症候群は、特定の遺伝子の欠損によって引き起こされる遺伝疾患です。この症候群は胸腺や副甲状腺の低形成、先天性心血管系の異常、特徴的な顔貌など多様な症状を引き起こす可能性があります。また、免疫系の問題や反復する感染症、粘膜下口蓋裂による発話困難などが特徴的です。
エマヌエル症候群の概要と症状
染色体の一部が他の染色体と入れ替わる現象を転座染色体と呼びます。この現象により、転座保因者は子どもを持つ際に流産や不妊のリスクがあります。特に11番と22番の染色体の転座から、エマヌエル症候群が生じることがあります。この症候群は特定の遺伝子検査により診断され、生まれつきの心疾患や、口蓋裂、鎖肛や腎臓の奇形など重篤な染色体異常が引き起こされます。
22q11.2 微細重複症候群の概要と症状
22番染色体の一部が重複することで発生し、80%の患者に先天性心疾患などが見られます。特にファロー四徴症が代表的で、心室中隔欠損や大動脈騎乗などが含まれます。心血管疾患は生命予後に大きく影響し、その他多様な臨床症状も見られます。
| 調査期間 | 2020年6月～2023年11月 | 2023年4月～2024年3月 |
|---|---|---|
| 調査機関 (調査主体) |
東京衛生検査所 | |
| 調査対象 | 当院にてNIPT(新型出生前診断)検査を受けた19歳〜51歳 | |
| 有効回答数 (サンプル数) |
約50,000件 | 4,543件 |
4つの微小欠失症候群の欠損部位
４つの微小欠失症候群は、「22番染色体の長腕」、「1番染色体短腕」、「17番染色体短腕」、「4番染色体短腕」の欠損があるために生じる疾患です。下の罹患部位に書いてある一番最初の数字が染色体の番号であり、そのあとの「ｐ」が短腕、「ｑ」が長腕を指します。短腕は染色体の上の部分、長腕は染色体の下の部分を指します。その次の番号は中央のセントロメアから数えて何番目かを指しています。
もし、陽性であったなら羊水検査を推奨します
検査結果が陽性になった場合、当院では羊水検査を強く推奨いたします。羊水穿刺後、羊水はマイクロアレイまたはエクソーム解析にかける必要があります。
この検査を行っている国内の検査所は少ないのが実情です。解析にかけ、状態を確認したいという受検者様は当院にご相談ください。検査所をご紹介いたします。
微小欠失症候群の検査が含まれるヒロクリニックNIPTプランは、プレミアムプランAM、プレミアムプラン BM、プレミアムプランGM、プレミアムプラン FM、プレミアムプラン GM+、プレミアムプラン FM+になります。詳しくは以下のボタンより検査プランページで詳しい情報をご覧になれます。ご一読ください。
