Coffin-Siris syndrome 1

小児科学および臨床遺伝学の分野において、多系統の先天異常を伴う症候群の特定は、次世代シーケンシング（NGS）の普及により飛躍的に進歩しました。その中でも「Coffin-Siris syndrome（コフィン・シリス症候群：CSS）」は、1970年にGrange CoffinとEvelyn Sirisによって報告されて以来、その特徴的な臨床像から注目されてきました。

現在、CSSは原因遺伝子によって複数のサブタイプに分類されていますが、最も頻度が高く、典型的とされるのがARID1B遺伝子の変異による「Coffin-Siris syndrome 1（CSS1）」です。本記事では、CSS1の分子メカニズム、身体的特徴、そして生涯にわたる管理方針について専門的に解説します。

1. 遺伝理学的背景：SWI/SNF複合体とARID1B遺伝子

CSS1は、細胞内のDNAパッケージング構造である「クロマチン」の再構成に関わる、SWI/SNF複合体の構成因子の異常によって引き起こされます。

クロマチン再構成の重要性

DNAはヒストンというタンパク質に巻き付いてコンパクトに収納されていますが、遺伝子が働くためにはこの構造を緩める必要があります。SWI/SNF複合体はこの「緩める」作業を担うエンジンのような役割を果たします。

• ARID1B遺伝子の役割: CSS1の原因となるARID1B遺伝子は、この複合体が特定のDNA配列に結合する際のガイド役を担っています。
• 病態機序: ARID1Bの変異（多くはハプロ不全：片方の遺伝子だけでは機能が不足する状態）により、脳の発達や骨格形成に必要な遺伝子のスイッチが正しく入らなくなり、多系統の異常が生じます。

遺伝形式

• 常染色体優性遺伝: 理論上は50%の確率で遺伝しますが、CSS1のほとんどの症例は新生突然変異（de novo mutation）であり、両親は正常な遺伝子を持っていることが一般的です。

2. 臨床的特徴：診断を導く「主要徴候」

CSS1は、一見して判別可能な特徴的な身体所見をいくつか有しています。

手足の異常（特徴的な第5指）

CSS1の最も特異的な所見は、「手足の第5指（小指）の爪および末節骨の低形成または欠損」です。

• 出生時に小指の爪が非常に小さい、あるいは存在しないことで本症が疑われるケースが多くあります。
• 他の指についても、指先が太い「しゃもじ状」の形態を呈することがあります。

特徴的な顔貌（Coarse facies）

「粗な（Coarse）」と表現される特有の顔立ちが年齢とともに顕著になります。

• 眉・睫毛: 濃い眉毛、長い睫毛（多毛傾向）。
• 口・唇: 大きな口（大口症）、厚い唇、上向きの鼻。
• 髪: 頭髪がまばら（疎毛）である一方で、体毛が濃いことがあります。

神経発達と全身症状

• 知的障害・発達遅滞: 軽度から重度まで幅がありますが、特に言語発達の遅れが顕著です。
• 筋緊張低下: 乳児期からのフロッピーインファント（低緊張）が見られ、運動発達の遅れにつながります。
• 摂食障害: 哺乳困難や胃食道逆流症（GERD）が高頻度で見られます。

3. 診断と鑑別診断

現在、CSS1の確定診断には臨床症状の評価と遺伝子検査の組み合わせが不可欠です。

遺伝学的検査

Exome解析（全エクソン解析）などの包括的な遺伝子検査により、ARID1B遺伝子に変異が認められれば確定診断となります。CSS1は、ARID1B変異に関連する「非特異的知的障害」の重症スペクトラムの一部としても捉えられています。

鑑別診断

以下の疾患はCSSと臨床像が重なるため、注意深い鑑別が必要です。

1. ニコラides-Baraitser症候群 (NCBRS): SMARCA2遺伝子の変異。CSSよりも重度の知的障害と、顕著な手の指関節の隆起が特徴です。
2. コーネル・デ・ランゲ症候群 (CdLS): 多毛や成長障害が共通しますが、指の欠損パターンや顔貌の細部が異なります。
3. 他のCSSサブタイプ: CSS2（ARID1A変異）やCSS4（SMARCA4変異）など。臨床的にはCSS1と酷似していますが、合併症のリスク（腫瘍感受性など）が異なる場合があります。

4. 包括的ケアと長期マネジメント

CSS1は全身性の疾患であるため、診断直後からライフステージに合わせた多職種連携が必要です。

早期介入と発達支援

• 療育（PT/OT/ST）: 筋緊張低下に対する理学療法（PT）や、言語発達を補完するための代替コミュニケーション（ST）の導入が推奨されます。
• 感覚統合療法: 聴覚過敏や感覚の特異性が見られることがあるため、適切な作業療法（OT）が有効です。

合併症の監視

• 耳鼻咽喉科: 難聴の有無や、反復性の中耳炎に対するケア。
• 眼科: 屈折異常（近視、遠視）や斜視のチェック。
• 消化器科: 摂食困難や便秘に対する食事指導と加療。
• 心エコー: 頻度は高くありませんが、先天性心疾患（心室中隔欠損など）を伴うことがあるため、初期評価が必要です。

5. 予後とQOL：ARID1B変異と共に生きる

CSS1患者の予後は、合併症の重症度によりますが、適切な医療・教育支援があれば多くの場合、健康的な寿命を全うすることが可能です。

社会的適応

言語の遅れはあるものの、視覚的な情報処理能力が高い傾向にある患者さんも多く、視覚支援ツール（PECSやタブレットアプリ）を活用したコミュニケーションの確立がQOLを劇的に向上させます。

最新の研究動向

SWI/SNF複合体の異常（クロマチン病）に対する創薬研究は、現在世界中で活発に行われています。ARID1Bの欠損を補うような低分子化合物や、下流のシグナル経路を調整する治療法の研究が進んでおり、将来的な根本治療の可能性が模索されています。

結論：個性に寄り添う継続的なサポート

Coffin-Siris syndrome 1（CSS1）は、その特徴的な小指の所見から「名前」がつくことで、長年原因不明の発達遅滞に悩んできた家族にとって、一つの道標となる疾患です。

ARID1B変異を持つ子どもたちは、ゆっくりと、しかし確実に成長していきます。医療従事者や支援者は、彼らの「粗な顔貌」の奥にある豊かな感情や、言葉を超えたコミュニケーション能力を正しく評価し、その歩みを支えるチームの一員であることが求められます。