Baraitser-Winter syndrome 2

Baraitser-Winter症候群2（BRWS2）は、細胞質γ-アクチン（gamma-actin）を符号化するACTG1遺伝子の変異によって引き起こされる、極めて稀な遺伝性疾患です。タイプ1（BRWS1）ときわめて類似した臨床症状を呈するため、以前は同一の疾患群として扱われてきましたが、分子遺伝学の進歩により、原因遺伝子の違いに基づく明確な分類がなされました。

BRWS2は、特有の顔貌、滑脳症（lissencephaly）を代表とする皮質形成異常、そして知的障害を主徴としますが、特にタイプ2においては「聴覚障害」の進行性や重症度が注目されることがあります。本稿では、BRWS2の分子メカニズムから最新の臨床知見までを詳細に網羅します。

1. BRWS2の分子背景：ACTG1遺伝子とγ-アクチンの機能

BRWS2の根源は、第17染色体（17q25.3）に位置するACTG1遺伝子の変異にあります。

細胞質γ-アクチンの役割

アクチンにはいくつかのアイソフォームがありますが、ACTG1が生成するγ-アクチンは、ほぼすべての細胞に発現し、細胞の形態維持、移動、細胞分裂に寄与しています。特に、内耳の毛細胞（有毛細胞）の不動毛（stereocilia）において、γ-アクチンは構造維持に極めて重要な役割を果たしていることが知られています。

ACTG1変異の多様性と疾患

興味深いことに、ACTG1遺伝子の変異は、本症候群（BRWS2）だけでなく、全身症状を伴わない孤立性難聴（DFNA20/26）の原因となることもあります。BRWS2を引き起こす変異は、タンパク質のより根幹的な機能を損なうミスセンス変異であることが多く、これが神経系の発達と顔面の形成不全を誘発します。

2. 臨床的特徴：タイプ1との共通性と独自性

BRWS2の臨床像はBRWS1と大部分が重複しますが、広範な症例研究により、いくつかの傾向が指摘されています。

皮質形成異常（脳の構造異常）

BRWS2患者の多くに、以下のような脳形態の異常が認められます。

• 厚脳回（Pachygyria）: 脳の溝（脳溝）が少なく、脳回が太くなっている状態。
• 皮質下帯状異形成（Subcortical Band Heterotopia）: 本来あるべき場所ではない部位にニューロンがとどまってしまう異常。
• 後頭部優位の異常: BRWS1と比較して、BRWS2では脳の後方部分に皮質異常が強く現れるケースが報告されています。

感覚器における特徴：難聴の重要性

BRWS2において、感音性難聴は極めて高い頻度で見られます。

• 進行性の性質: 出生時には軽度であっても、幼児期から学童期にかけて進行し、重度難聴に至ることが少なくありません。
• 発症機序: γ-アクチンが内耳有毛細胞の細胞骨格を維持できなくなることで、音の振動を電気信号に変換する機能が損なわれます。

全身の表現型

• 顔貌的特徴: 眼間解離、高いアーチ状の眉、眼瞼下垂など、BRWS1と同様の「Baraitser-Winter顔貌」を呈します。
• 筋骨格系: 関節の柔軟性の欠如、翼状頸、低身長。
• 発達障害: 言語発達の遅れや学習障害。

3. 診断と鑑別：分子遺伝学的アプローチ

臨床症状だけでBRWS1とBRWS2を判別することは困難であるため、遺伝学的解析が不可欠です。

診断の手順

1. 臨床評価: 身体的特徴（顔貌）、神経学的評価（MRI）、聴力検査、眼科検査を実施。
2. マルチ遺伝子パネル解析: ACTBおよびACTG1を含む、皮質形成異常に関連する遺伝子群を一括して解析。
3. 全エクソーム解析（WES）: パネル検査で確定できない場合、あるいは新規変異が疑われる場合に適用。

鑑別診断における重要ポイント

BRWS2と診断された場合、ACTG1関連難聴としての側面を強く意識する必要があります。また、同様に脳回異常を伴う「Miller-Dieker症候群」や「Walker-Warburg症候群」とは、顔貌の特徴や原因遺伝子の違いによって明確に区別されます。

4. 最新のマネジメントとQOL向上のための戦略

BRWS2の管理において最も重要なのは、「早期の感覚入力の確保」と「多職種による包括的ケア」です。

聴覚への早期介入

進行性の難聴が予測されるため、定期的な聴力評価（ABR検査など）を行い、適切なタイミングで補聴器や**人工内耳（Cochlear Implant）**の埋め込みを検討します。早期の聴覚確保は、言語発達および認知機能の発達に劇的な影響を与えます。

てんかん管理と神経学的フォロー

皮質形成異常に伴い、てんかんを発症するリスクが高いため、脳波検査（EEG）によるモニタリングが必要です。抗てんかん薬に対する反応性は症例により異なりますが、早期の薬物調整が認知機能の保護につながります。

多職種連携リスト

• 遺伝科: 確定診断と家族へのカウンセリング。
• 耳鼻科: 聴力マネジメント。
• 小児神経科: てんかんおよび発達管理。
• 療育センター: PT/OT/STによる発達支援。

5. 予後と今後の展望

BRWS2の患者は、適切なサポート下で長期生存が可能ですが、成人期に向けた移行期医療（トランジション）の重要性が増しています。

研究の最前線

現在、ACTG1変異がどのようにして特定のニューロン移動を阻害するのか、その分子経路の特定が進んでいます。特に、アクチンフィラメントの安定化を図る薬剤や、特定の変異タンパク質を標的とした核酸医薬の研究が、将来的な治療の鍵として注目されています。

結論

Baraitser-Winter症候群2は、ACTG1遺伝子の変異が全身、特に脳と内耳の形成に深遠な影響を及ぼす疾患です。タイプ1との臨床的な重複は多いものの、進行性の難聴に対する厳密なモニタリングなど、タイプ2特有の注意点も存在します。

医療機関、教育現場、そして社会がこの希少な疾患に対する理解を深め、ACTG1変異が持つ多様な表現型に合わせた個別化医療（プレシジョン・メディシン）を提供していくことが、患者とそのご家族の未来を切り拓く原動力となります。