Baraitser-Winter syndrome 1

Baraitser-Winter症候群1（BRWS1）は、細胞骨格の形成に不可欠な細胞質β-アクチンを符号化する「ACTB遺伝子」の変異によって引き起こされる、極めて稀な多系統疾患です。この疾患は、独特の顔貌、脳の構造的異常（特に皮質形成異常）、そして多様な発達遅滞を特徴とします。

1988年にBaraitserとWinterによって初めて報告されて以来、分子遺伝学の進歩によりその病態解明が進んできましたが、依然として臨床現場での早期診断や長期的なマネジメントには高度な専門知識が求められます。本稿では、BRWS1の最新のエビデンスに基づき、遺伝学的背景から臨床症状、診断のプロセス、そして多角的な治療介入について深く掘り下げていきます。

1. Baraitser-Winter症候群1の病因：ACTB遺伝子とアクチン病

Baraitser-Winter症候群は、原因遺伝子によって「タイプ1」と「タイプ2」に分類されますが、本稿で焦点を当てるBaraitser-Winter syndrome 1 (BRWS1)は、第7染色体（7p22.1）に位置するACTB遺伝子のヘテロ接合型変異を原因とします。

細胞骨格の要、β-アクチンの役割

ACTB遺伝子は、非筋肉細胞において細胞骨格の主要成分である**β-アクチン（beta-actin）**を生成します。β-アクチンは、細胞の形状維持、細胞分裂、細胞移動、および細胞内輸送において中心的な役割を果たします。

優性阻害効果と機能獲得変異

BRWS1における変異の多くはミスセンス変異であり、これが正常なアクチンフィラメントの重合を阻害する、あるいは細胞内でのアクチン動態を異常に活性化させる「優性阻害（dominant-negative）」または「機能獲得（gain-of-function）」のメカニズムを持つと考えられています。特に胚形成期における神経細胞の移動（ニューロン・マイグレーション）に支障をきたすことが、後述する脳形態異常の直接的な原因となります。

2. 特徴的な臨床症状と表現型

BRWS1の表現型は多岐にわたりますが、診断の鍵となるのは「顔貌」「神経系」「感覚器」の3領域です。

特徴的な顔貌（Facial Dysmorphism）

BRWS1の患者には、一目で識別可能な独特の顔貌的特徴が見られることが多いです。

• 眼間解離（Hypertelorism）： 両眼の間隔が広い。
• 眼瞼裂狭小と眼瞼下垂： 目が小さく見え、上まぶたが垂れ下がる。
• 高い弓状の眉： 非常に特徴的な、高くアーチを描いた眉。
• 鼻根部の扁平化と広鼻： 鼻の付け根が低く、鼻翼が広い。
• 長い人中： 鼻の下から唇までの溝が長い。

神経学的異常と発達遅滞

脳のMRI検査において、多くの症例で皮質形成異常（Malformations of Cortical Development: MCD）が認められます。

• 滑脳症（Pachygyria/Lissencephaly）： 脳回の肥厚や単純化。特に前頭葉から頭頂葉にかけて顕著に見られる傾向があります。
• 脳梁欠損・形成不全： 左右の脳をつなぐ組織の異常。
• 知的障害： 軽度から重度まで幅がありますが、多くの場合、中等度以上の知的発達の遅れを伴います。
• てんかん： 脳の構造異常に伴い、難治性のてんかん発作を発症するリスクが高まります。

感覚器およびその他の合併症

• 感音性難聴： 出生時あるいは幼児期に進行性の難聴が認められることがあります。
• 眼科的異常： 眼球欠損（Coloboma）や小眼球症が見られる場合があります。
• 骨格系： 身長の伸びが悪い（低身長）、関節の拘縮、翼状頸など。

3. 診断プロセスと鑑別診断

BRWS1の診断は、臨床症状の評価と分子遺伝学的検査の組み合わせによって確定されます。

臨床診断基準

以下の特徴が複数認められる場合、BRWS1が強く疑われます。

1. 特徴的な顔貌（特に眼間解離と高いアーチ状の眉）
2. MRIでの脳回異常（滑脳症、厚脳回）
3. 知的障害または発達遅滞
4. 感音性難聴

遺伝学的検査

確定診断には、ACTB遺伝子の変異同定が必須です。

• 次世代シーケンシング（NGS）： ターゲットパネル検査や全エクソーム解析（WES）が有効です。
• サンガー法： 特定の変異が疑われる場合や、家族内検査に用いられます。

鑑別すべき疾患

BRWS1と症状が重複する以下の疾患との鑑別が重要です。

• Baraitser-Winter syndrome 2 (BRWS2)： 原因遺伝子がACTG1（細胞質γ-アクチン）であり、臨床的にはBRWS1とほぼ判別不能ですが、変異部位が異なります。
• Fryns症候群： 横隔膜ヘルニアや指の形成不全を伴いますが、顔貌に類似点があります。
• Noonan症候群： 特徴的な顔貌や翼状頸が見られますが、脳形態異常のパターンが異なります。

4. 包括的マネジメントと治療的アプローチ

現時点では、BRWS1の根本的な原因（遺伝子変異）に対する治療法（遺伝子治療など）は確立されていません。そのため、多職種連携による症状管理と療育的支援が中心となります。

多角的なフォローアップ体制

BRWS1のケアには、以下の専門医による定期的な介入が必要です。

診療科	介入の内容
小児神経科	てんかんの管理、発達評価、脳形態のモニタリング
耳鼻咽喉科	定期的な聴力検査、補聴器や人工内耳の検討
眼科	視力矯正、眼球異常のフォローアップ
リハビリテーション科	理学療法（PT）、作業療法（OT）、言語聴覚療法（ST）
遺伝カウンセリング	家族への病態説明、次子再発リスクの相談

療育と教育的支援

早期からの療育介入は、患者のQOL（生活の質）向上に直結します。言語発達の遅れに対しては、サイン言語やコミュニケーション補助具（AAC）の活用も検討されます。また、筋緊張の異常や関節拘縮に対しては、適切なポジショニングや装具の使用が推奨されます。

5. 予後と最新の研究動向

BRWS1の予後は、合併する脳形態異常の程度とてんかんの制御状況に大きく依存します。

長期的な展望

多くの患者は成人期まで生存しますが、自立した生活には一定のサポートが必要です。進行性の難聴や、加齢に伴う関節の問題に注意を払う必要があります。

最新の研究：アクチン病への新たなアプローチ

近年、アクチン細胞骨格の動態を制御する小分子化合物の研究が進んでいます。BRWS1のような「アクチン病（Actinopathies）」に対し、異常なアクチン重合を正常化させる治療戦略がモデル生物レベルで模索されています。これらは将来的に、対症療法を超えた新しい治療オプションとなる可能性を秘めています。

結論

Baraitser-Winter症候群1（BRWS1）は、ACTB遺伝子の変異を背景とした複雑な多系統疾患です。その診断には、特徴的な顔貌の認識とMRIによる脳構造の評価、そして遺伝学的検査が不可欠です。

希少疾患であるからこそ、最新の情報に基づいた早期診断と、個々の症例に応じたパーソナライズされたケアプランが求められます。医療従事者、教育者、そして家族が連携し、包括的なサポート体制を築くことが、患者の可能性を最大限に引き出す鍵となります。