Beare-Stevenson Cutis Gyrata syndrome

Beare-Stevenson Cutis Gyrata症候群（BSTVS）は、1969年にBeareら、1971年にStevensonらによって報告された、皮膚および骨格系の重篤な形成不全を特徴とする希少な遺伝性疾患です。

この症候群の最大の特徴は、疾患名にもある「Cutis Gyrata（回状皮膚）」であり、頭皮や項部（うなじ）に脳の回旋のような深い溝と隆起が生じます。また、クルーゾン症候群やアペール症候群と同様に、頭蓋骨の成長が早期に止まる頭蓋縫合早期開通症を伴い、生命予後やQOLに直結する複雑な症状を呈します。

本稿では、BSTVSの分子的基盤から、皮膚・神経・呼吸器に及ぶ多角的な臨床像、そして最新の集学的マネジメントについて、専門的な見地から詳説します。

1. 遺伝学的背景：FGFR2遺伝子の機能獲得変異

BSTVSは、線維芽細胞増殖因子受容体2（FGFR2）遺伝子の変異によって引き起こされます。

FGFR2シグナルの異常活性化

FGFR2は、細胞の増殖、分化、遊走に深く関与する受容体チロシンキナーゼです。BSTVSにおける変異（代表的なものに $Tyr375Cys$ や $Ser372Cys$ など）は、リガンド（増殖因子）が存在しない状態でも受容体が常に活性化してしまう「機能獲得型変異（Gain-of-function mutation）」です。

この過剰なシグナル伝達が、以下のプロセスに異常をきたします。

• 骨形成の加速： 頭蓋縫合の早期閉鎖を誘発。
• 皮膚角化細胞の増殖： 皮膚の過形成（回状皮膚）や黒色表皮症を引き起こす。

遺伝形式と発生頻度

多くの場合、孤発例（de novo mutation）として発症し、常染色体優性遺伝の形式をとります。非常に稀な疾患であり、世界でも報告数は限られていますが、その重症度から早期の遺伝学的診断が推奨されます。

2. 臨床的徴候：皮膚・骨格・全身合併症

BSTVSの診断は、視覚的に極めて特徴的な皮膚所見と、放射線学的な骨格所見に基づいて行われます。

回状皮膚（Cutis Gyrata）と皮膚所見

本症候群を定義づける最も顕著な所見です。

• 頭皮と項部： 皮膚が厚く波打ち、脳回のような深い溝を形成します。これは出生時から認められることが多く、年齢とともに顕著になります。
• 黒色表皮症（Acanthosis Nigricans）： 腋窩、頸部、鼠径部などに、ビロード状の色素沈着を伴う皮膚の肥厚が見られます。
• その他の皮膚異常： 臍帯の異常（太い臍帯）や、皮膚の多毛、薄い爪などが報告されています。

頭蓋顔面および骨格系の異常

• 頭蓋縫合早期開通症： クローバー葉頭蓋（Cloverleaf skull）を呈することがあり、重度の頭蓋内圧亢進を招くリスクがあります。
• 眼球突出： 眼窩の形成不全により眼球が突出し、角膜障害の原因となります。
• 中央顔面の形成不全： 上顎の劣成長による咬合不全や気道狭窄を引き起こします。

合併症と発達への影響

• 神経学的異常： 脳梁欠損、水頭症、キアリ奇形を伴うことがあり、知的障害の程度は症例により多様です。
• 呼吸器障害： 後鼻孔閉鎖や気管軟化症により、出生直後から重度の呼吸不全を呈する場合があり、これが予後を左右する最大の要因となります。

3. 診断プロセスと最新の検査手法

臨床所見が極めて特徴的であるため、視診による疑診は比較的容易ですが、確定診断と合併症の把握には以下の検査が不可欠です。

分子遺伝学的検査

• FGFR2遺伝子解析： ターゲットシーケンスにより、BSTVSに特異的な変異部位を特定します。他のFGFR関連症候群（アペール、クルーゾン、ファイファー症候群など）との鑑別において決定的な証拠となります。

画像診断

• 頭部・顔面3D-CT： 頭蓋縫合の閉鎖状況と、顔面骨の立体的な形成不全を評価します。手術計画の策定に必須です。
• 脳MRI： 脳実質の構造異常や水頭症の有無を詳細に確認します。

鑑別診断

特にCrouzon症候群（黒色表皮症を伴う型）との鑑別が重要です。両者はFGFR2変異を共有しますが、BSTVSの方が回状皮膚を伴う点や、臨床的に重症である点で区別されます。

4. 集学的治療アプローチとマネジメント

BSTVSの治療は、単一の診療科では完結しません。出生直後からの集学的チーム（Multidisciplinary Team）による介入が必要です。

外科的介入

1. 頭蓋形成術： 頭蓋内圧を減圧し、脳の成長スペースを確保するために行われます。
2. 眼窩前方移動術： 重度の眼球突出に対し、角膜保護と容貌改善を目的に実施されます。
3. 上顎前方移動術（Le Fort III）： 成長段階に合わせて呼吸機能と咬合の改善を図ります。

呼吸・栄養管理

• 気道確保： 重症例では気管切開が必要となるケースが多いです。
• 嚥下・栄養： 解剖学的な異常から経口摂取が困難な場合、胃瘻造設などの栄養サポートが検討されます。

皮膚のケア

回状皮膚の溝部分は湿潤しやすく、二次的な細菌感染や真菌感染（皮膚カンジダ症など）を起こしやすい傾向があります。清潔の保持と、必要に応じた外用薬による管理が重要です。

5. 予後とQOL（生活の質）の展望

BSTVSは、FGFR関連疾患の中でも予後が厳しい部類に属します。特に呼吸不全や頭蓋内圧亢進が生命予後に直結します。

早期介入の重要性

しかし、近年の周産期医療の向上と頭蓋顔面外科の進歩により、適切な時期に外科的介入を行うことで、生存率の向上と発達の促進が可能となっています。また、黒色表皮症に対しては、将来的なインスリン抵抗性のモニタリングなど、内分泌学的な長期フォローアップも視野に入れる必要があります。

結論

Beare-Stevenson Cutis Gyrata症候群は、FGFR2変異という単一の遺伝子異常が、骨、皮膚、神経という広範な器官に劇的な形態変化をもたらす疾患です。回状皮膚という特異なサインを見逃さず、迅速に専門チームへと繋げることが、患者の生命を守り、QOLを最大化するための第一歩となります。

本疾患の病態解明が進む中で、将来的にはFGFR阻害薬などの分子標的治療が、外科的治療を補完する新たな選択肢となることが期待されています。