X連鎖性慢性肉芽腫症（CGDX）

^{X連鎖性慢性肉芽腫症（CGDX）は、CYBB遺伝子の変異により発症する原発性免疫不全症です。好中球のNADPHオキシダーゼ機能が低下し、細菌や真菌に対する防御機能が損なわれることで、重篤な感染症や慢性炎症を引き起こします。本記事では、CGDXの病態、診断方法、最新の治療法について詳しく解説します。}

遺伝子・疾患名

CYBB｜Chronic Granulomatous Disease, X-Linked

^{X-Linked Chronic Cytochrome B-Negative Granulomatous Disease}

概要 | Overview

X連鎖性慢性肉芽腫症（X-linked Chronic Granulomatous Disease, CGDX）は、CYBB遺伝子の変異により発症する原発性免疫不全症である。本疾患では、食細胞のNADPHオキシダーゼ複合体の機能が障害されることにより、病原体に対する活性酸素種（ROS）の産生が低下し、細菌や真菌に対する防御機能が損なわれる。これにより、再発性の細菌・真菌感染症や慢性炎症、肉芽腫形成が特徴的な臨床症状として現れる。

本疾患は主に幼少期に発症し、リンパ節炎、肺炎、皮膚・骨感染症、膿瘍形成、炎症性腸疾患などを引き起こす。また、CGDXはX染色体上のCYBB遺伝子の変異に起因するため、男性に多く発症し、女性保因者では不均等なX染色体不活化により軽度から重度の症状がみられる場合がある。

疫学 | Epidemiology

CGDは希少疾患であり、発症率は約25万出生に1例と推定されている。そのうち約65～70%はX連鎖性（CYBB遺伝子変異）によるもので、残りの症例は常染色体劣性遺伝形式（CYBA, NCF1, NCF2, NCF4, CYBC1遺伝子変異）で発症する。X連鎖性のため、発症者の大部分が男性であり、女性保因者は通常無症候性であるが、一部で免疫異常を呈することが報告されている。

病因 | Etiology

CGDXは、CYBB遺伝子の変異により発症し、NADPHオキシダーゼ2の機能が損なわれる。NADPHオキシダーゼは、食細胞が病原体を殺菌するための活性酸素種（O₂⁻, H₂O₂, ClO⁻）を生成する重要な酵素であり、その欠損により感染防御機能が著しく低下する。

遺伝子変異により、NADPHオキシダーゼ2の発現が完全に失われるX91⁰型、部分的に機能するX91⁺型、発現量が低下するX91⁻型が存在する。特にX91⁰型は最も重篤な症状を呈することが多い。

症状 | Symptoms

CGDXの主な症状は以下の通りである。

• 再発性細菌・真菌感染症：
  • 黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）
  • アスペルギルス（Aspergillus spp.）
  • バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）
  • ノカルジア（Nocardia spp.）
  • サルモネラ（Salmonella spp.）

• リンパ節炎、膿瘍形成（肝臓・皮膚・直腸など）
• 肺炎、慢性肺感染症
• 骨髄炎（特にSerratia marcescensによるもの）
• 炎症性腸疾患（クローン病様病変）
• 無菌性肉芽腫（膀胱、消化管、肺）

感染症の部位や重症度は患者ごとに異なり、特にアスペルギルス感染症やバークホルデリア感染症は致死的となることがある。

検査・診断 | Tests & Diagnosis

診断には以下の方法が用いられる。

• 活性酸素産生能検査
  • ジヒドロローダミン（DHR）アッセイ（フローサイトメトリー法）
  • ニトロブルーテトラゾリウム（NBT）還元試験（現在はDHRアッセイに置き換えられることが多い）

• 遺伝子解析
  • CYBB遺伝子の変異解析
  • 常染色体劣性遺伝子（CYBA, NCF1, NCF2, NCF4, CYBC1）の解析

• 血液検査
  • 好中球数は正常
  • 炎症マーカー（CRP, ESR）の上昇

治療法と管理 | Treatment & Management

X連鎖性慢性肉芽腫症（CGDX）の治療は、感染症予防、感染症管理、炎症制御、そして根治的治療の4つの柱から構成される。

感染症の予防には、トリメトプリム・スルファメトキサゾール（ST合剤）とイトラコナゾールまたはボリコナゾールによる抗菌・抗真菌予防が推奨される。また、インターフェロンγ（IFN-γ）の投与により、感染症の発生頻度を低減させることが報告されている。

感染症が発症した場合は、迅速な抗菌・抗真菌治療が必要となる。特にアスペルギルスやバークホルデリア・セパシアによる感染症は重篤化しやすいため、早期診断と適切な治療が求められる。

炎症管理のために、ステロイドや免疫抑制剤が使用されることがあるが、感染症リスクを考慮した慎重な投与が必要となる。

根治的治療としては、造血幹細胞移植（HSCT）が推奨される。特にHLA適合ドナーがいる場合には、移植成功率が80～96%と高く、長期的な予後改善が期待される。近年では、HLA適合ドナーがいない場合でもハプロ移植が選択肢となるケースが増えてきている。

また、遺伝子治療の研究も進んでおり、自己造血幹細胞を遺伝子補正する治療法が開発中である。

予後 | Prognosis

保存的治療を行った場合の中央値生存年齢は30～40歳であり、感染症や自己炎症が生活の質を低下させる主要因となる。造血幹細胞移植を受けた患者では、感染頻度の減少と寿命の延長が期待され、特に5～14歳で移植を受けた患者の成績が良好である。

最近では、HLA一致ドナーがいない場合でもハプロ移植が可能となり、多くの患者が治療対象となり得る。また、遺伝子治療は研究段階であるが、将来的には有望な選択肢となる可能性がある。

引用文献｜References

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キーワード｜Keywords

^{X連鎖性慢性肉芽腫症, CGDX, CYBB遺伝子, NADPHオキシダーゼ, 造血幹細胞移植, 遺伝子治療, 好中球機能異常, 免疫不全症, 肉芽腫性疾患, 感染症リスク, フローサイトメトリー, 遺伝子変異}