遺伝子・疾患名

SLC25A13｜Citrin Deficiency

^{_{シトリン欠損症（CD）は、3つの段階で発症します。進行の仕方には個人差があり、NICCDから直接FTTDCDに移行する場合もあれば、時間をかけてCTLN2を発症する場合もあります。}}

^{【乳児期】}
^{シトリン欠損症による新生児肝内胆汁うっ滞}
　　^{NICCD; neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency
【幼児期から児童期】}
^{シトリン欠損症による発育不良および脂質異常症}
　　^{FTTDCD; failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency
【思春期から成人】}
^{成人発症シトルリン血症II型}
　　^{CTLN2; adult-onset citrullinemia type II}

概要 | Overview

シトリン欠損症（Citrin Deficiency, CD）は、SLC25A13遺伝子の変異によって引き起こされる代謝異常です。この遺伝子は、ミトコンドリア内膜に存在するアスパラギン酸/グルタミン酸輸送体（Aspartate/Glutamate Carrier 2, AGC2）であるシトリンを作る働きを担っています。

CDは、発症年齢によって新生児期肝内胆汁うっ滞症（Neonatal Intrahepatic Cholestasis due to Citrin Deficiency, NICCD）、シトリン欠損症による発育不良・脂質異常症（Failure to Thrive and Dyslipidemia due to Citrin Deficiency, FTTDCD）、成人発症型II型シトルリン血症（Adult-Onset Type II Citrullinemia, CTLN2）の3つの病型に分類されます。

NICCDは新生児期に肝機能障害として現れ、多くの場合1年以内に自然回復しますが、一部の患者はその後、発育不良や脂質異常（FTTDCD）を発症することがあります。さらに、一部の成人はCTLN2を発症し、再発性の高アンモニア血症により、意識障害、興奮、攻撃性、けいれん、昏睡などの神経精神症状を呈します。重症の場合、脳浮腫を引き起こし、生命を脅かす可能性があります。

この疾患は、かつて日本を中心とする東アジアに多いと考えられていましたが、現在では世界中で報告されており、地域ごとに異なるSLC25A13遺伝子の変異が確認されています。

疫学 | Epidemiology

シトリン欠損症は、日本や東アジアの国々で最も多く報告されています。国ごとのSLC25A13遺伝子の保因者（変異を持つが症状が出ない人）の割合は、日本で69人に1人、中国で79人に1人、台湾で98人に1人、韓国で50人に1人と推定されています。特にベトナムでは31人に1人、シンガポールでは41人に1人と報告されており、地域によって頻度のばらつきがあります。

これらのデータをもとにすると、東アジアの一部の地域では、両親ともにSLC25A13遺伝子変異を持つ確率は約0.08%（1,250組に1組の割合）と推定されます。

日本でのCDの発症率は約17,000人に1人とされていますが、近年では世界中で患者が報告されており、東アジア以外でもさまざまな遺伝的変異が確認されています。

病因 | Etiology

シトリン欠損症は、SLC25A13遺伝子の両方に変異がある場合に発症する常染色体劣性遺伝疾患（Autosomal Recessive Disorder）です。この遺伝子は7番染色体（7q21.3）に位置し、ミトコンドリア内膜のアスパラギン酸/グルタミン酸輸送体（AGC2）をコードしています。

シトリンの欠損により、マレート-アスパラギン酸シャトル（Malate-Aspartate Shuttle）が正常に機能しなくなり、以下のような代謝異常が起こります。

尿素回路（Urea Cycle）の異常 → 高アンモニア血症
糖新生（Gluconeogenesis）の低下 → エネルギー代謝の異常
解糖系（Glycolysis）の抑制と脂質代謝の亢進 → 炭水化物の代謝異常

そのため、患者は炭水化物を避け、タンパク質や脂質を好む傾向があります。こうした代謝異常が、年齢によって異なる形で症状として現れます。

SLC25A13遺伝子であれば当院のN-advance FM+プラン・N-advance GM+プランで検査が可能となっております。

症状 | Symptoms

新生児期・乳児期（NICCD・FTTDCD）

新生児期に発症するNICCDでは、黄疸や肝腫大（肝臓の腫れ）を伴う肝内胆汁うっ滞が主な症状です。代謝異常によって、低血糖、低タンパク血症、代謝性アシドーシスを引き起こすこともあります。一部の乳児では、脂質異常や発育不良がみられることがあります（FTTDCD）。

成人発症型シトルリン血症II型（CTLN2）

成人では、繰り返す高アンモニア血症が特徴です。このため、意識障害、記憶障害、興奮、攻撃性、夜間せん妄などの神経精神症状が現れます。重症化するとけいれんや昏睡状態に至ることがあり、適切な治療がなければ脳浮腫によって死亡する可能性もあります。

患者はしばしば炭水化物を避け、タンパク質や脂質を多く含む食品を好む傾向があります。また、感染症、手術、アルコール摂取、特定の薬剤などが症状を悪化させることが知られています。

検査・診断 | Tests & Diagnosis

CDの診断には、血液検査、遺伝子検査、代謝スクリーニングが用いられます。

血液検査では、血中のシトルリン濃度の上昇や、CTLN2では高アンモニア血症が確認されます。NICCDでは肝機能異常がみられることもあります。

確定診断にはSLC25A13遺伝子の変異解析が必要です。これにより、NICCDやCTLN2の診断が確定されます。尿中有機酸分析やアミノ酸プロファイル解析も補助的に用いられます。

肝障害の進行評価のため、必要に応じて肝生検が行われることがあります。

治療法と管理 | Treatment & Management

新生児・乳児期の治療

NICCDの多くは1年以内に自然回復しますが、栄養管理が重要です。中鎖脂肪酸（Medium-Chain Triglyceride, MCT）を含む食事を推奨し、代謝異常を補うためにビタミンやタンパク質を適切に摂取します。

成人（CTLN2）の治療

CTLN2では高タンパク・高脂質・低炭水化物食を基本とし、代謝ストレスを軽減します。高アンモニア血症の発作時にはナトリウムベンズオエート（Sodium Benzoate）やフェニル酪酸ナトリウム（Sodium Phenylbutyrate）を投与し、重症例では透析を行います。肝移植が唯一の根本的治療です。

予後 | Prognosis

NICCDは多くの場合、乳児期に回復しますが、一部はFTTDCDやCTLN2へ進行します。CTLN2は治療が遅れると致命的ですが、肝移植によって予後が大幅に改善します。適切な食事管理と治療により、長期的な神経症状の進行を防ぐことが可能です。

シトリン欠損症