グリコーゲン蓄積症1型（GSD I）

^{グリコーゲン蓄積症1型（GSD I）は、遺伝性の代謝疾患で、肝臓や腎臓にグリコーゲンが異常に蓄積し、低血糖や代謝異常を引き起こします。本記事では、GSD Iの原因となる遺伝子変異、診断方法、治療の最前線について解説し、最新の研究動向にも触れています。}

遺伝子・疾患名

G6PC1｜Glycogen Storage Disease, Type 1A

^{Glycogen Storage Disease Type I; Von Gierke Disease; Hepatorenal Glycogenosis; Glycogen Storage Disease Due to Glucose-6-Phosphatase Deficiency Type Ia}

概要 | Overview

グリコーゲン蓄積症（GSD）は、グリコーゲンの合成または分解の異常により発症する稀な単一遺伝子疾患のグループである。本疾患には肝型GSDと筋型GSDがあり、多臓器にわたる症状を示す。GSDの診断と管理には、表現型の特定、バイオマーカー、画像診断、遺伝子検査、酵素活性測定、および組織学的検査が考慮される。治療には、低血糖予防のための食事療法、運動管理、疾患特異的治療（例：ポンペ病に対する酵素補充療法、GSD Ibの好中球減少症に対するSGLT2阻害薬）が含まれる。診断・管理の進歩はGSDの自然経過に影響を及ぼし、患者の罹患率および死亡率に大きな影響を与える。現在、GSDの自然歴の研究が進行中であり、標準化された患者中心のアウトカムセットは未確立である。本記事では、新規治療法およびGSDの臨床試験についても議論する。

疫学 | Epidemiology

GSDの発生率は約1/100,000であり、常染色体劣性遺伝形式をとる。特にGSD Iaはアシュケナージ系ユダヤ人に多く見られる。GSDは希少疾患であるが、一部のサブタイプには確立された診断・管理ガイドラインが存在する。

病因 | Etiology

GSDはグルコースおよびグリコーゲン代謝経路の異常によって発症する。

• GSD Ia：G6PC1遺伝子の変異によりグルコース-6-ホスファターゼ（G6Pase）が欠損し、低血糖および肝腫大を引き起こす。
• GSD Ib：SLC37A4遺伝子の変異により、G6Pの小胞体内への輸送が障害される。

症状 | Symptoms

乳児期の症状

• 低血糖（未治療では痙攣のリスクあり）
• 肝腫大、乳酸アシドーシス、高尿酸血症、高脂血症
• 腹部膨隆、発育遅延

小児～成人期の症状

• 成長遅延、低身長、思春期遅延
• 腎疾患（腎結石、腎不全）
• 肝腺腫（悪性化リスクあり）
• GSD Ibでは好中球減少症および慢性炎症

検査・診断 | Tests & Diagnosis

確定診断

• 遺伝子検査：G6PC1（GSD Ia）またはSLC37A4（GSD Ib）の病的変異の確認
• 酵素活性測定（GSD Iaのみ）：肝生検によるG6Pase活性の評価

補助的検査

• 血液検査：血糖低下、乳酸・尿酸・脂質の上昇
• 画像検査：肝腫大・腎腫大の評価（超音波、CT、MRI）

治療法と管理 | Treatment & Management

食事療法

• 低血糖予防：未調理コーンスターチ摂取、頻回の炭水化物摂取
• 糖新生障害対策：ショ糖、果糖、乳糖の制限
• 栄養補助：ビタミン・ミネラル補給

薬物療法

• 高脂血症対策：スタチン、フィブラート
• 高尿酸血症対策：アロプリノール
• 腎疾患管理：ACE阻害薬
• GSD Ibの免疫管理：顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、SGLT2阻害薬

外科的治療

• 肝腺腫：経皮的エタノール注入療法（PEIT）、ラジオ波焼灼療法（RFA）
• 腎不全：腎移植
• 進行した肝疾患：肝移植

予後 | Prognosis

適切な治療を受けた場合、成長と発達は正常に近い経過をたどることが可能である。GSD Ibでは免疫異常による感染リスクが高く、炎症性腸疾患の発症が見られる。腎疾患の進行により腎移植が必要となる場合もある。

現在の研究動向 | Recent Research Directions

G6PC1の構造と機能解析 G6PC1は糖新生およびグリコーゲン分解の最終反応を媒介し、小胞体内でG6Pを加水分解する膜貫通タンパク質である。AlphaFold2（AF2）によるG6PC1のモデルを用いた分子動力学（MD）シミュレーションにより、G6Pの結合機構と病的変異の影響が解析された。この研究では、G6PC1の活性部位における水素結合およびファンデルワールス相互作用が明らかになり、病的変異がG6P結合エネルギーや酵素の熱安定性に及ぼす影響が評価された。

GSD Ia患者線維芽細胞の病態解析 GSD Ia患者由来の皮膚線維芽細胞はG6PC1を発現しないにも関わらず、特徴的な病態を示すことが発見された。HCAによる表現型解析の結果、これらの細胞ではリソソームおよびミトコンドリア機能の異常が確認され、NAD+/NADH-Sirt1-TFEB経路の転写異常が関与していることが示唆された。さらに、ヒストンH3アセチル化の修正により、病態が回復することが明らかになった。GSD Ia患者の細胞を対象とした治療薬GHF201は、肝特異的G6PC1ノックアウトマウスにおいても同様の効果を示し、新たな治療戦略の可能性を示唆している。

将来の展望 GSD Iaの治療には、遺伝子治療やmRNA治療の開発が進められており、疾患の根本的な治療への道が開かれている。今後の研究により、新規治療法の開発とともに、より個別化された管理戦略の確立が期待される。

引用文献｜References

• Bali DS, El-Gharbawy A, Austin S, et al. Glycogen Storage Disease Type I. 2006 Apr 19 [Updated 2021 Oct 14]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1312/
• Kishnani, P., Austin, S., Abdenur, J. et al. Diagnosis and management of glycogen storage disease type I: a practice guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med 16, e1 (2014). https://doi.org/10.1038/gim.2014.128
• Hannah, W.B., Derks, T.G.J., Drumm, M.L. et al. Glycogen storage diseases. Nat Rev Dis Primers 9, 46 (2023). https://doi.org/10.1038/s41572-023-00456-z
• Sinclair, M., Stein, R. A., Sheehan, J. H., Hawes, E. M., O’Brien, R. M., Tajkhorshid, E., & Claxton, D. P. (2024). Integrative analysis of pathogenic variants in glucose-6-phosphatase based on an AlphaFold2 model. PNAS Nexus, 3(2), pgae036. https://doi.org/10.1093/pnasnexus/pgae036
• Sprecher, U., D’Souza, J., Mishra, K., Muchtar, N., Shalev, O., Eliassaf, A., Morshina, A., Canella Miliano, A., Mithieux, G., Rajas, F., Avraham, S., Castellani, M. F., Kauffman, H., Bergman, Y., Garti, N., Garti, S., Linial, M., Anikster, Y., Kakhlon, O., & Weil, M. (2023). Disease-associated programming of cell memory in glycogen storage disorder type 1a. https://doi.org/10.1101/2023.02.20.529109

キーワード｜Keywords

^{グリコーゲン蓄積症, GSD I, GSD Ia, GSD Ib, G6PC1, SLC37A4, 低血糖, 肝腫大, 遺伝性疾患, 代謝異常, 希少疾患, 遺伝子検査, 酵素活性測定, 食事療法, G-CSF, 肝腺腫, 高尿酸血症, 高脂血症, 腎機能障害}