ジュベール症候群関連疾患

概要

ジュベール症候群関連疾患(Joubert Syndrome)とは、カナダのM. ジュベールに1969年に報告された疾患で、身体の多くの部位に影響を及ぼす疾患です。

ジュベール症候群、有馬症候群、セニオール・ローケン症候群、COACH症候群、口-顔-指症候群など、精神運動発達の遅れ、小脳虫部の欠損、遺伝性を特徴とする疾患をジュベール症候群関連疾患と総称します。

疫学

新生児8万人に1人から10万人に1人の割合で発症すると推定されています。しかし、ジュベール症候群の特徴は多岐にわたるため、この推定値は低すぎる可能性があり、診断が不十分である可能性が高い。この症候群を引き起こす特定の遺伝子変異は、アシュケナージ・ユダヤ人、フランス系カナダ人、ハッター派など、特定の民族に多く見られます。

日本では、「ジュベール候群およびジュベール症候群関連疾患(JS/JSRD)の病態解明と科学的診 断・治療法の開発」班の全国調査(2015年)によると、約100名の患者さんが報告されています。

原因

ジュベール症候群は、現在までに絨毛に関係する35個の遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があることがわかっています。（AHI1、ARL13B、B9D1、B9D2、C2CD3、C5orf42、CC2D2A、CEP41、CEP104、CEP120、CEP290、CSPP1、IFT172、INPP5E、KIAA0556、KIAA0586、KIF7、MKS1、NPHP1、NPHP4、NPHP5 (IQCB1)、OFD1 (CXORF5)、PDE6D、POC1B、RPGRIP1L、TCTN1、TCTN2、TCTN3、TMEM67、TMEM107、TMEM138、TMEM216、TMEM231、TMEM237、TTC21B、ZNF423）

これらの遺伝子から産生されるタンパク質は、一次繊毛と呼ばれる細胞構造において役割を果たすと考えられています。一次繊毛は、細胞表面から突き出ている微細な指状の突起で、物理的環境の感知や化学的シグナル伝達に関与していて、脳細胞（ニューロン）、腎臓や肝臓の特定の細胞など、多くの種類の細胞の構造と機能に重要で、視覚、聴覚、嗅覚のために脳が解釈する感覚入力の知覚にも必要とされています。

ジュベール症候群に関連する遺伝子に変異があると、一次繊毛の構造と機能に問題が生じます。これらの細胞構造の欠陥は、発達中の重要な化学シグナル伝達経路を乱す可能性があります。研究者たちは、一次繊毛の欠陥がこれらの疾患の特徴のほとんどに関係していると考えているが、それらがどのように特定の発達異常につながるかは完全には解明されていません。

ジュベール症候群に関連するとわかっている遺伝子の変異は、全症例の約60～90パーセントを占めていますが、残りの症例では不明です。

症状

ジュベール症候群では、広い額、弓状の眉、眼瞼下垂、目の間隔が広い（過眼症）、耳の高さが低い、三角形の口など、特徴的な顔貌がみられます。
ジュベール症候群の多くは、乳児期に筋緊張が低下し、幼児期に運動の協調性が損なわれます（運動失調）。また、幼児期に呼吸が異常に速くなる（過呼吸）、あるいは遅くなる（無呼吸）、眼球運動の異常（眼球運動失行）などの特徴もあります。ほとんどの患者は、軽度から重度に至るまで、発達の遅れと知的障害を有しています。

ジュベール症候群には、さらに様々な徴候や症状が含まれることがあります。また、他の眼の異常（視力低下を引き起こす網膜ジストロフィーや眼の構造に隙間があるコロボーマなど）、腎臓病（多嚢胞性腎臓病やネフローゼなど）、肝臓病、骨格異常（指や足が余分にあるなど）、ホルモン（内分泌）異常などを伴うことがあります。ジュベール症候群の特徴的な徴候と、これらの徴候および症状のうちの1つ以上が組み合わさって、かつていくつかの別の疾患を特徴づけていました。そのため、これらの疾患をまとめてジュベール症候群および関連疾患（JSRD）と呼んでいました。しかし、現在では、これらの追加的な徴候や症状を含む臼歯部の徴候を伴うものは、通常、ジュベール症候群とみなされます。

診断

ジュベール症候群関連疾患（有馬症候群を除く）は下記Definite、Probable を対象として診断されます。ただし、いずれもアーノルド・キアリー奇形、ダンディー・ウォーカー症候群、コーガン症候群、遺伝性及び孤発性小脳形成異常、くも膜嚢胞、脊髄小脳変性症を除外します。

• Definite：精神運動発達遅滞、筋緊張低下（主に乳児期）または運動失調の存在あるいは既往、頭部 MRI 所見でMolar Tooth Sign（MTS）を有する脳幹や小脳虫部の形成異常が見られる場合

• Probable：精神運動発達遅滞、筋緊張低下（主に乳児期）または運動失調、無呼吸・多呼吸・失調呼吸などの異常な呼吸、頭部 MRI 所見でMTS はないが、小脳虫部の形成異常がある場合
• Probable：精神運動発達遅滞、筋緊張低下（主に乳児期）または運動失調、眼球運動失行・眼振・斜視など眼球運動の異常、頭部 MRI 所見でMTS はないが、小脳虫部の形成異常がある場合

治療

現在は、対症療法のみとなります。

腎不全の進行によっては、腹膜透析、人工透析、腎移植などが必要となります。視覚障害には適切な治療を行います。また、運動や知的な発達の遅れなどは、リハビリテーションや、早期からの療育を行います。

予後

進行性の腎障害があるので、腎不全によって亡くなることがあります。