メチルマロン酸血症(MMAA関連)

^{メチルマロン酸血症cblA型（MMA cblA）は、MMAA遺伝子の変異により発症する希少な代謝疾患です。適切な診断とヒドロキソコバラミン治療により症状の管理が可能ですが、慢性腎疾患や代謝危機のリスクが依然として残ります。本記事では、MMA cblAの概要、診断方法、治療戦略について詳しく解説します。}

遺伝子・疾患名

MMAA｜Methylmalonic Acidemia, cblA Type

^{MACA; Methylmalonic Aciduria, Cbla Type; Methylmalonic Aciduria, Vitamin B12-Responsive Due to a Defect in Synthesis of Adenosylcobalamin Cb1a Type}

概要 | Overview

メチルマロン酸血症cblA型（Methylmalonic Acidemia, cblA Type, MMA cblA）は、MMAA遺伝子の病的変異によって引き起こされる、稀な常染色体劣性の代謝疾患です。MMAA遺伝子は、GTPase（グアノシン三リン酸加水分解酵素）をコードしており、この酵素はメチルマロニルCoAムターゼ（Methylmalonyl-CoA Mutase, MCM）の活性化と安定化に重要な役割を果たします。MCMは、特定のアミノ酸や脂肪酸を適切に代謝するために不可欠な酵素です。

MMA cblAは、他のメチルマロン酸血症のサブタイプであるcblB型やmut0/mut-型とは異なり、単独型のメチルマロン酸血症として分類されます。本疾患では、コバラミン（ビタミンB12）の代謝異常により、血液や尿中のメチルマロン酸が異常に高値を示すことが特徴です。

疫学 | Epidemiology

MMA cblAは非常に稀な疾患であり、新生児5万〜10万人に1人の割合で発症すると推定されています。特定の民族や人種において発症率の顕著な偏りは報告されていません。いくつかの国では、新生児マススクリーニング（新生児スクリーニング検査）の一環としてMMA cblAが検査対象に含まれており、早期診断と適切な管理による予後の改善が進んでいます。しかし、すべての地域で新生児スクリーニングが普及しているわけではなく、特にスクリーニング制度が整備されていない国や地域では、未診断のままとなっている症例が依然として多いと考えられています。

病因 | Etiology

MMA cblAは、MMAA遺伝子の両アレルに病的変異が生じることで発症します。この遺伝子は、第4染色体（4q31）上に位置し、そのコードするMMAAタンパク質は、コバラミン（ビタミンB12）のミトコンドリア内への輸送を促進し、アデノシルコバラミン（AdoCbl）の酸化を防ぐとともに、MCMの適切な機能を維持する働きを持っています。MMAAの機能が損なわれると、メチルマロニルCoAがコハク酸CoA（Succinyl-CoA）に変換されなくなり、結果としてメチルマロン酸が体内に蓄積し、毒性を持つ代謝産物が増加します。

他の単独型メチルマロン酸血症を引き起こす遺伝的要因には、MMUT（MCMをコードする遺伝子）、MMAB（cblB型MMAを引き起こす遺伝子）、MMADHC（cblD型MMAを引き起こす遺伝子）などがあります。しかし、MMA cblAは特にヒドロキソコバラミン（Hydroxocobalamin）治療に反応することが特徴であり、これが他のタイプのMMAと区別される重要な要素となっています。

症状 | Symptoms

MMA cblAは、生後間もない時期や幼児期に発症することが多く、主な症状として代謝性脱落（代謝の異常による急性発症）がみられます。典型的な症状には、食欲不振、嘔吐、倦怠感、発育不良、筋緊張低下（低緊張）、代謝性アシドーシス（血液中の酸性度の上昇）、肝腫大（肝臓の肥大）などがあります。

長期的な合併症として、発達遅延や知的障害、慢性腎疾患（Chronic Kidney Disease, CKD）、膵炎、運動失調（アタキシア）や不随意運動などの神経症状が報告されています。また、発症が遅れる軽症型の患者では、慢性的な腎機能障害や軽度の成長遅延、断続的な代謝危機などの症状がみられることがあります。

検査・診断 | Tests & Diagnosis

MMA cblAの診断には、臨床検査や遺伝学的検査が用いられます。新生児スクリーニングでは、タンデム質量分析（Tandem Mass Spectrometry, MS/MS）を用いてプロピオニルカルニチン（C3）の上昇が検出されることが多いです。さらに、血漿や尿中のメチルマロン酸濃度を測定することで診断の補助が行われます。

遺伝学的検査では、次世代シーケンス法（Next-Generation Sequencing, NGS）や標的遺伝子解析を通じてMMAA遺伝子の病的変異を同定することで、確定診断が可能となります。場合によっては、線維芽細胞を用いたコバラミン取り込み試験（Cobalamin Incorporation Studies）により、酵素機能を評価することもあります。

治療法と管理 | Treatment & Management

MMA cblAの治療には、食事管理、薬物療法、支持療法を組み合わせた包括的なアプローチが必要です。ヒドロキソコバラミン（ビタミンB12の一種）に対する反応性が高いことから、この治療が最も重要とされます。定期的なヒドロキソコバラミンの筋肉内注射により、メチルマロン酸の蓄積を抑え、代謝の安定化を図ることが可能です。

食事療法としては、プロピオン酸を生じるアミノ酸（バリン、イソロイシン、メチオニン、スレオニン）の摂取を制限しつつ、十分なカロリー摂取を確保することが重要です。さらに、カルニチン補充療法を併用することで、有害な有機酸の排出を促すことができます。

急性の代謝危機が発生した場合には、速やかに静脈内輸液やグルコース投与を行い、アシドーシス（血液の酸性化）の是正を行う必要があります。また、慢性腎疾患の進行を抑えるために、定期的な腎機能の評価が推奨されます。

重症例では、肝移植や腎移植が検討されることもありますが、根本的な治療にはならないため、慎重な判断が求められます。

予後 | Prognosis

MMA cblAは、早期診断と適切な治療により、他のMMAのタイプと比べて比較的良好な経過をたどることが多い疾患です。MMUT関連のMMAと異なり、MMA cblAの患者にはある程度の酵素活性が残存しているため、病状は比較的軽度であることが多いです。しかし、慢性腎疾患や知的障害、代謝危機のリスクは依然として存在し、継続的な治療と管理が必要です。ヒドロキソコバラミン療法を継続することで、病態の進行を抑え、重篤な臓器障害のリスクを低減できる可能性があります。今後の研究により、新たな治療法の開発が期待されています。