JA
原発性線毛運動不全症（Primary Ciliary Dyskinesia, PCD）は、線毛の機能異常によって引き起こされる稀な遺伝性疾患です。DNAH5やDNAI1などの遺伝子変異が主な原因とされ、慢性的な呼吸器感染症、内臓の異常な配置、不妊症などの症状が見られます。本記事では、PCDの原因、症状、診断方法、治療法について詳しく解説します。
遺伝子・疾患名
DNAH5｜Primary Ciliary Dyskinesia (DNAH5-related)
概要 | Overview
原発性線毛運動不全症（Primary Ciliary Dyskinesia, PCD）は、動毛線毛（どうもうせんもう）の機能に異常をきたす稀な遺伝性疾患です。この疾患により、慢性的な呼吸器感染症、内臓の異常な配置、不妊症などが引き起こされます。
線毛（せんもう）とは、細胞の表面に生えている毛のような微細な構造で、気道（呼吸器）、生殖器、脳などの組織に分布しています。気道の線毛は、粘液や細菌、異物を排出する重要な役割を担っています。しかし、PCDでは遺伝的な変異によって線毛の動きが低下または消失し、分泌物を適切に排除できなくなるため、慢性炎症や感染症が引き起こされます。
PCDは常染色体劣性遺伝（両親から変異遺伝子をそれぞれ1つずつ受け取ることで発症する遺伝形式）で遺伝し、遺伝的に多様な疾患です。これまでに30種類以上の原因遺伝子が特定されています。その中でも、DNAH5とDNAI1は最も頻繁に関与する遺伝子であり、PCDの約3分の1の症例がこの2つの遺伝子の変異によるものです。これらの遺伝子は、線毛の動きを司る「外腕ダイニン（Outer Dynein Arm, ODA）」と呼ばれる構造の形成に不可欠です。これらの遺伝子に変異が生じるとODAが機能不全を起こし、PCDの典型的な症状が現れます。
疫学 | Epidemiology
PCDは極めて稀な疾患であり、出生10,000〜30,000人に1人の割合で発生すると推定されています。性別による発症率の差はありません。
PCD患者の約50%は内臓逆位（situs inversus totalis）を呈します。これは、心臓や肝臓などの内臓が左右反転した状態で生じる疾患です。また、約12%の患者はヘテロタキシー症候群（heterotaxy syndrome）を発症します。これは、心臓や脾臓、消化管などの配置異常や形態異常を伴う症候群です。
PCDは、臨床症状が多様であるため診断が難しく、特に内臓の配置異常がない患者では見落とされやすい傾向があります。そのため、実際の発症率は現在推定されているより高い可能性があります。
病因 | Etiology
PCDは、線毛の構造や機能に関与する遺伝子の変異によって引き起こされます。特にDNAH5やDNAI1の変異は、PCDの約3分の1を占める主要な原因遺伝子です。
これらの遺伝子は、線毛の運動を生み出す外腕ダイニン（ODA）の形成に重要な役割を果たしています。そのため、これらの遺伝子が変異すると、線毛の動きが低下し、気道の粘液が適切に排出されなくなるため、慢性的な感染症が発生します。
さらに、胚発生の過程で単線毛（monocilia）と呼ばれる特殊な線毛が体の左右を決める働きを担っています。PCDではこの単線毛も機能しないため、左右の体の対称性がランダムに決まることがあり、それが内臓逆位やヘテロタキシー症候群の原因となります。
症状 | Symptoms
PCDの主な症状は、呼吸器症状を中心に、生殖機能や体の左右対称性にも影響を及ぼします。
- 呼吸器症状
- 新生児期からの呼吸障害（胎児の肺液排出の異常による）
- 幼児期から続く慢性的な咳や鼻づまり
- 繰り返す肺炎や気管支拡張症（肺に炎症が続き、気道が拡張する病態）
- 慢性副鼻腔炎や中耳炎（頻発すると聴力低下のリスクあり）
- 内臓の配置異常
- 50%の患者が内臓逆位を持つ
- 12%はヘテロタキシー症候群を発症し、心臓奇形や脾臓の異常を伴うことがある
- 生殖機能の異常
- ほぼ全ての男性患者は不妊症（精子の鞭毛が動かないため）
- 女性も卵管の線毛異常による受精障害がみられることがある
- その他の症状
- 稀に水頭症（hydrocephalus）（脳内の脳脊髄液の流れが障害される）
検査・診断 | Tests & Diagnosis
PCDの診断には、臨床症状の確認に加えて専門的な検査が必要です。
- 鼻一酸化窒素（nNO）測定
- PCD患者ではnNOが低値を示すことが多い
- 高速ビデオ顕微鏡解析（HSVA）
- 線毛の運動異常を観察する
- 透過型電子顕微鏡（TEM）
- DNAH5変異を持つ患者ではODA欠損が確認される
- 遺伝子検査
- DNAH5, DNAI1 などの変異を特定し、確定診断
治療法と管理 | Treatment & Management
PCDに対する根本的な治療法は存在しませんが、症状の管理と病気の進行を抑える治療が重要です。
- 気道クリアランス療法
- 毎日の胸部理学療法（排痰のための手技）
- 超音波ネブライザー（加湿器）による粘液溶解剤の使用
- 感染症管理
- 抗生物質の早期投与
- アジスロマイシン維持療法（感染頻度を減少させる）
- 中耳炎管理
- 聴力低下を防ぐための治療（鼓膜チューブ挿入など）
- 外科的治療
- 重度の気管支拡張症に対する肺移植
- 将来の治療
- 遺伝子治療やRNA修復療法の研究が進行中
予後 | Prognosis
PCDは生涯にわたる管理が必要な疾患ですが、早期診断と適切な治療によって生活の質を向上させることが可能です。
- 肺機能は時間とともに低下する可能性があるが、適切な治療で進行を遅らせることができる
- 寿命は管理次第で大きく異なるが、適切な治療を受ければ成人後も良好な生活が可能
- 遺伝子治療や線毛機能回復の研究が進んでおり、将来的な治療法の確立が期待される
関連情報｜Related Links
参考文献
- Shi, Y., Lei, Q., & Han, Q. (2023). Dual-allele heterozygous mutation of DNAH5 gene in a boy with primary ciliary dyskinesia: A case report. Medicine, 102(52), e36271. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000036271
- Djakow, J., Svobodová, T., Hrach, K., Uhlík, J., Cinek, O., & Pohunek, P. (2012). Effectiveness of sequencing selected exons of DNAH5 and DNAI1 in diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Pediatric Pulmonology, 47(9), 864–875. https://doi.org/10.1002/ppul.22520
- Hornef, N., Olbrich, H., Horvath, J., Zariwala, M. A., Fliegauf, M., Loges, N. T., Wildhaber, J., Noone, P. G., Kennedy, M., Antonarakis, S. E., Blouin, J.-L., Bartoloni, L., Nüsslein, T., Ahrens, P., Griese, M., Kuhl, H., Sudbrak, R., Knowles, M. R., Reinhardt, R., & Omran, H. (2006). Dnah5 mutations are a common cause of primary ciliary dyskinesia with outer dynein arm defects. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 174(2), 120–126. https://doi.org/10.1164/rccm.200601-084OC
- Paff, T., Omran, H., Nielsen, K. G., & Haarman, E. G. (2021). Current and future treatments in primary ciliary dyskinesia. International Journal of Molecular Sciences, 22(18), 9834. https://doi.org/10.3390/ijms22189834
