重症先天性好中球減少症(HAX1関連)

^{HAX1関連先天性好中球減少症（HAX1-CN）は、HAX1遺伝子の病的バリアントにより発症する稀な遺伝性疾患です。本疾患の特徴は、持続的な重度の好中球減少症による細菌感染のリスク増加に加え、一部の患者では神経発達遅延や性腺機能不全を伴うことです。早期診断と適切な治療が重要であり、G-CSF療法や造血幹細胞移植が治療の選択肢となります。本記事では、HAX1-CNの病因、症状、診断方法、治療戦略について詳しく解説します。}

遺伝子・疾患名

HAX1｜Congenital Neutropenia (HAX1-related)

^{Neutropenia, Severe Congenital, 3, Autosomal Recessive; Kostmann Disease}

概要 | Overview

HAX1関連先天性好中球減少症（HAX1-CN）は、HAX1遺伝子の病的バリアント（有害変異）によって引き起こされる稀な常染色体劣性遺伝疾患です。本疾患では、骨髄の機能不全により、出生時から持続的な重度の好中球減少症が生じます。好中球減少症（neutropenia）とは、血液中の好中球（感染防御に重要な白血球の一種）が極端に少ない状態であり、一般に好中球数が0.5 × 10⁹/L未満の場合に診断されます。HAX1-CNの患者は重篤な細菌感染症に罹患しやすく、生命を脅かす感染症のリスクが高いことが特徴です。

また、本疾患では、神経学的異常や性腺機能不全（生殖機能障害）を併発するケースがあり、骨髄異形成症候群（MDS）や急性骨髄性白血病（AML）を発症するリスクも高いとされています。

疫学 | Epidemiology

重症先天性好中球減少症（SCN）は極めて稀な疾患ですが、その中でも常染色体劣性遺伝型（両親からそれぞれ変異を受け取るタイプ）は、近親婚の割合が高い集団でより頻繁に見られます。HAX1遺伝子の変異は、中東、スウェーデン、日本などの特定の地域で比較的高い頻度で報告されています。

かつては、SCN患者の多くが細菌感染による高い死亡率を示していましたが、現在では顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）療法の導入により、感染症の管理が向上し、生存率が大幅に改善されています。

病因 | Etiology

HAX1遺伝子（1q21.3）は、HCLS1関連タンパク質X-1（HCLS1-associated protein X-1）をコードしており、このタンパク質は細胞骨格の再編成、細胞の移動、そしてミトコンドリア機能の維持に関与しています。特に、好中球の発達過程である顆粒球造血において重要な役割を担っています。

このHAX1遺伝子に病的バリアントが生じると、好中球の成熟が前骨髄球の段階で停止する「maturation arrest（成熟停止）」が発生し、その結果として好中球減少症を引き起こします。さらに、一部の変異は神経系にも影響を及ぼすことが知られています。

具体的には、HAX1のアイソフォーム1のみが影響を受ける変異では、好中球減少症のみが発症します。一方で、HAX1のアイソフォーム1とアイソフォーム5の両方が影響を受ける変異では、神経発達遅延やてんかんといった症状が伴うことがあります。

加えて、CLPB遺伝子との相互作用も指摘されており、ミトコンドリア機能障害が本疾患の病態形成に関与している可能性が示唆されています。

症状 | Symptoms

HAX1-CNは主に重度の好中球減少症として現れますが、それに加えて以下のような全身性の合併症が報告されています。

血液学的特徴（Hematological Features）

• 持続的な重度の好中球減少症（ANC < 0.5 × 10⁹/L）
• 骨髄検査で好中球の成熟停止（前骨髄球段階）
• 重度の細菌感染症（肺炎、蜂窩織炎、歯周病など）
• 膿が形成されにくい（好中球が不足しているため）

神経学的異常（Neurological Symptoms）

• 発達遅滞（Developmental delay）
• 認知機能障害（Cognitive impairment）
• てんかん発作（Epileptic seizures）（特にHAX1アイソフォーム5に影響を及ぼす変異）

性腺・生殖機能異常（Gonadal and Reproductive Abnormalities）

• 思春期早期の卵巣機能不全（POI）（女性）
• 思春期前の生殖機能不全のリスク（女性）
• 男性における性腺機能低下症、停留精巣、尿道下裂

検査・診断 | Tests & Diagnosis

HAX1-CNは、生後数カ月以内に重度の細菌感染が頻発することで診断されることが一般的です。

• 血液検査：持続的な好中球減少（ANC < 0.5 × 10⁹/L）
• 骨髄検査：好中球の発達が前骨髄球段階で停止
• 遺伝子検査：HAX1遺伝子のホモ接合性または複合ヘテロ接合性変異の確認
• 補助的バイオマーカー：単球や好酸球の増加

なお、神経症状（てんかんなど）が見られる場合はHAX1関連SCNの可能性が高いと考えられます。

治療法と管理 | Treatment & Management

HAX1-CNの治療の主目的は、重篤な細菌感染を予防し、長期的な生存率を向上させることです。

1. 顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）療法

• 好中球数を増加させ、感染リスクを軽減
• HAX1-CNのほぼ全例がG-CSF療法に良好に反応
• 長期的なG-CSF投与により感染管理が可能

2. 造血幹細胞移植（HSCT）

• 現時点で唯一の根治療法
• G-CSF抵抗性、重篤な合併症、白血病への進行が認められる場合に適応

3. 支持療法（Supportive Care）

• 感染症に対する早期抗菌療法
• MDSやAMLの発症モニタリング
• 神経発達・生殖機能の定期的評価

予後 | Prognosis

適切な治療を受けた場合、HAX1-CNの生存率は大幅に向上しました。

• G-CSF治療が導入される前は死亡率80%以上
• 現在は適切な管理により80%以上の患者が長期生存
• ただしG-CSF無反応例では敗血症（sepsis）による死亡が約10%

また、HAX1-CN患者の約1/3がCSF3R遺伝子変異を獲得し、AMLへ進行するリスクがあるため、長期的なフォローアップが不可欠です。

性腺機能不全も大きな課題の一つであり、特に女性では生殖機能の定期的評価が推奨されます。

今後さらなる研究が、本疾患の全身的な影響を明らかにすることが期待されています。