接合部型表皮水疱症(ヘルリッツ型)

^{接合部型表皮水疱症（Junctional Epidermolysis Bullosa, JEB）の中でも、ヘルリッツ型（JEB-H）は最も重症で、LAMC2遺伝子の変異が主な原因とされています。LAMC2はラミニン332という基底膜の主要タンパク質をコードしており、皮膚と粘膜の構造を維持する役割を担います。本記事では、LAMC2遺伝子の変異がJEB-Hに与える影響、症状、診断方法、現在研究が進められている治療法について詳しく解説します。}

遺伝子・疾患名

LAMC2｜Junctional Epidermolysis Bullosa (Herlitz type)

^{Epidermolysis Bullosa, Junctional 3b, Severe}

概要 | Overview

接合部型表皮水疱症（Junctional Epidermolysis Bullosa、略称JEB）、特にヘルリッツ型（JEB-H）は、極めてまれで重篤な常染色体劣性遺伝の疾患であり、皮膚の極端な脆弱性と水疱形成を特徴とします。この疾患はLAMC2、LAMA3、LAMB3遺伝子の変異によって引き起こされます。これらの遺伝子は「ラミニン332」と呼ばれるタンパク質を作り出し、皮膚の基底膜の構造を維持し、表皮と真皮の接着を安定させる役割を果たしています。しかし、これらの遺伝子に変異が生じると、ラミニン332の産生が損なわれ、皮膚の結合が弱まり、わずかな刺激でも水疱やびらんが発生します。

JEB-Hは生まれた直後から広範囲の水疱形成がみられ、粘膜にも強く影響を及ぼすため、摂食困難や呼吸障害を伴うことが多くなります。死亡率が非常に高く、多くの患児は敗血症（全身感染症）、栄養失調、または気道閉塞によって生後数か月から2年以内に命を落とします。

疫学 | Epidemiology

JEBは表皮水疱症（Epidermolysis Bullosa、EB）の中でも比較的まれな型であり、米国では全JEB症例の約20％を占めるとされています。世界的なJEBの発症率は出生100万例あたり0.5～2例と報告されています。JEBは常染色体劣性の遺伝形式をとるため、両親ともにLAMC2、LAMA3、またはLAMB3遺伝子の病的変異を1つずつ持つ「保因者」である必要があります。特に血縁婚が多い集団ではJEB-Hの発症リスクが高くなる傾向があります。

病因 | Etiology

JEB-Hの主な原因は、LAMC2、LAMA3、LAMB3遺伝子における両アレルの機能喪失型変異（biallelic loss-of-function mutation）です。これらの遺伝子は、皮膚の基底膜に存在するラミニン332の3つのサブユニット（α3、β3、γ2）をコードしています。変異によってラミニン332が正しく作られなくなると、皮膚の表皮と真皮の結合が不安定になり、水疱が形成されやすくなります。

JEB-Hの患者では、特にLAMC2遺伝子に多くの変異が報告されています。変異の種類としては、ナンセンス変異（早期終止コドン変異）、フレームシフト欠失、大規模なエクソン欠失などがあり、これらがラミニン332の機能を完全に失わせる要因となります。

症状 | Symptoms

JEB-Hの症状は、生後すぐに現れ、以下のような特徴があります。

• 広範囲の水疱とびらん：軽い刺激でも皮膚が剥がれ、大きなびらんが形成される
• 過剰な肉芽組織の形成：口の周囲、鼻腔、四肢に顕著
• 粘膜の損傷：口腔内や食道にも影響し、摂食困難や栄養不良を引き起こす
• 爪の変形（爪ジストロフィー）、脱毛（無毛症）、指趾の癒合（仮性合指症）
• 歯のエナメル質形成不全：虫歯になりやすい
• 角膜びらんと結膜瘢痕：視力低下の原因となる
• 気道合併症：喉頭狭窄を伴い、呼吸困難を引き起こす
• 成長不良と重度の貧血

特に致命的な合併症として、敗血症、栄養失調、呼吸不全、気道閉塞があり、6歳までに40％の確率で喉頭狭窄を発症すると報告されています。

検査・診断 | Tests & Diagnosis

JEB-Hの診断には、以下の検査が用いられます。

1. 皮膚生検と免疫蛍光染色
   • 基底膜のラミニン332が欠損または減少しているかを確認
   • 皮膚の水疱が基底膜のラミナルシダ（lamina lucida）で発生しているかを評価
2. 透過型電子顕微鏡（TEM）
   • 表皮と真皮の接合部にある半デスモソームの減少または欠損を確認
3. 遺伝子検査
   • LAMC2、LAMA3、LAMB3の変異を解析
   • スプライス部位の変異はコンピュータ予測ツール（SpliceAIなど）で解析
4. 出生前診断
   • 絨毛採取（CVS）や羊水検査による遺伝子変異の検出が可能

治療法と管理 | Treatment & Management

JEB-Hの根本的な治療法はなく、対症療法が中心となります。治療の目的は、感染予防、創傷管理、栄養サポート、疼痛管理、気道確保です。

• 創傷管理：非粘着性の被覆材、抗生物質軟膏、保湿剤を使用
• 感染予防：抗生物質や抗真菌薬の投与
• 栄養サポート：胃瘻（Gチューブ）による経管栄養
• 呼吸管理：気管切開や非侵襲的換気による気道確保
• 疼痛管理：オピオイド、ガバペンチノイド、局所麻酔薬
• 手術治療：食道狭窄に対する拡張術、過剰肉芽のデブリードマン（除去手術）

研究段階の治療法

現在、JEB-Hの治療法として以下の先進医療が研究されています。

• 遺伝子治療：ウイルスベクターを用いたラミニン332遺伝子の導入
• タンパク質補充療法：外用ラミニン332の塗布による皮膚結合の強化
• 細胞治療：ケラチノサイト幹細胞移植による機能的ラミニン332の補充
• 終止コドン読み飛ばし薬（PTCリードスルー薬）：アタルレン（Ataluren）などが候補

予後 | Prognosis

JEB-Hは非常に予後が悪く、大半の患児は生後6か月から2年以内に死亡します。主な死因は敗血症、栄養不良、気道閉塞です。

一方、非ヘルリッツ型JEB（JEB-nH）や軽症の遺伝的変異を持つ患者では、小児期～成人期まで生存する例もあります。特に、ラミニン332の残存発現が5～10％でもあると、生存率が向上し、重症度が軽減することが報告されています。

現在の研究によって、遺伝子治療や精密医療の進歩がJEB-Hの治療に新たな可能性をもたらすことが期待されています。

引用文献｜References

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キーワード｜Keywords

^{LAMC2, 接合部型表皮水疱症, JEB-H, ヘルリッツ型JEB, ラミニン332, LAMA3, LAMB3, 皮膚脆弱性,遺伝性皮膚疾患,水疱形成,遺伝子治療,細胞治療,基底膜欠損,皮膚再生療法}