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1. フラジャイルX症候群とは？
フラジャイルX症候群（Fragile X Syndrome：FXS）は、ヒトのX染色体に存在するFMR1遺伝子の異常によって引き起こされる先天性の遺伝性神経発達障害です。特にFMR1遺伝子内のCGGトリプレットリピート配列が200回以上にわたって異常伸長することで完全変異を生じ、遺伝子がメチル化されて転写不活性となることが原因とされています。これにより、神経細胞の発達や可塑性に重要なタンパク質「FMRP（Fragile X Mental Retardation Protein）」の産生が著しく低下または消失し、発達・認知・行動に多様な症状が出現します。
FXSは、男女ともに発症する可能性のあるX連鎖性の疾患ですが、X染色体を1本しか持たない男性では重症度が高くなりやすく、知的障害や発達の遅れ、自閉症様の行動特性などが顕著に現れます。女性はX染色体を2本持つため、もう一方の正常なFMR1遺伝子によってある程度機能が補完されることが多く、症状は軽度から中等度にとどまる場合があります。これはX染色体の不活性化（ライオニゼーション）の偏りによる影響とも考えられています。
発症頻度は、男性で約1/4,000、女性で約1/6,000〜8,000と推定されており、遺伝性の知的障害の原因としては最も多い疾患のひとつとされています。また、自閉スペクトラム障害（ASD）との関連性も強く、FXS患者の約30〜60％がASDの診断基準を満たすと報告されています。
FXSの主な症状には、以下のような特徴があります
- 知的障害：特に男性ではIQ40〜55程度の中等度〜重度の知的障害が見られ、抽象的思考や計画性、語彙の獲得に困難を伴います。
- 言語発達遅延：初語の遅れ、構音障害、単語の繰り返し（反響言語）など。
- 行動特性：社交不安、アイコンタクトの回避、こだわりの強さ、衝動性、多動、自傷行為。
- 身体的特徴：縦長の顔貌、突出した大きな耳、柔らかい皮膚、扁平足、男性では思春期以降に精巣肥大（マクロオルキッド）。
- 神経症状：筋緊張の低下、てんかん発作（特に男性で高頻度）、睡眠障害、感覚過敏（音・触覚）。
- 合併症：女性キャリアにおける早発卵巣不全（FXPOI）や高齢キャリア男性にみられるFXTAS（フラジャイルX関連振戦・運動失調症候群）など。
FXSは単なる知的障害ではなく、複雑な遺伝子の異常に起因する、神経・行動・身体全体にわたる多様な特性を持った状態であり、正確な理解と多面的な支援が不可欠です。近年では早期発見・介入の重要性が強調されており、乳幼児期からの療育的アプローチ（言語療法・行動療法・感覚統合訓練など）によって、社会的スキルや生活能力の向上が可能であるとする研究も進んでいます。
また、インクルーシブ教育や就労支援の場においても、FXSを持つ方々が自らの能力を活かし、安心して暮らせる社会的な環境整備が求められている現代において、この疾患の正しい理解と啓発はますます重要となっています。
2. 遺伝的要因・分子メカニズム
（1）CGGリピート異常とメチル化によるサイレンシング
FMR1遺伝子の5′UTRにあるCGGトリプレットの200回を超える伸長が完全変異とされ、DNAメチル化によりFMR1が転写停止します。これによりFMRP産生が著しく低下し、神経機能障害を引き起こします。
（2）プレミューテーションと遺伝的不安定性
CGGが55〜200回の“premutation”では通常症状は出ませんが、次世代で完全変異に拡大する可能性があり、これを「anticipation（予期）」と呼びます。
（3）X連鎖発現と性別差
FXSはX連鎖性で、男性はX染色体を一つしか持たないため、完全変異でほぼ全て発症します。一方女性は2本のXを持つため、約50％で症状が出現します。プレミューテーション女性は完全変異のリスクを持ち、早期卵巣機能不全（FXPOI） にも注意が必要です。
3. 身体・精神への影響と合併症
FXSでは以下のような全身影響が報告されています
| 概要 | |
|---|---|
| 知的・認知機能障害 | – 男性平均IQ：40～55- 女性平均IQ：70～85- 短期記憶・注意・実行機能に困難がある場合あり |
| 自閉スペクトラム・ADHD・社会不安 | – 男性の50～70％に自閉スペクトラム症（ASD）傾向- ADHD（注意欠如・多動症）の合併が多い- 高率で社会不安や衝動行動がみられる |
| 身体症状 | – 筋低緊張（低緊張）- 扁平足- 耳の形状の異常- マクロオルキッド（睾丸肥大）- 頻繁な中耳炎- 睡眠障害- けいれん発作 |
4. 最新研究とアプローチ
分子標的薬および臨床試験
- mGluR5拮抗薬（mavoglurant/AFQ056）は一時注目されましたが、大規模試験ではプラセボとの有意差が示されず、開発中止となりました。
- その他の分子アプローチとして、GABA_B受容体作動薬やミノサイクリンなどが早期研究段階にあります。本薬の眼接触行動改善効果が小規模試験で報告された例もあります 。
多職種による早期介入支援
- 言語療法、行動療法、作業療法、特別支援教育などが重要です。
- 早期診断と介入により、コミュニケーション能力や日常生活の質が向上します 。
5. 診断方法と出生前検査
（1）遺伝子検査
血液検体でPCRやSouthern blotを用い、CGGリピート数やメチル化状態を決定します。完全変異・プレミューテーション・グレーゾーンの鑑別が可能です。
（2）出生前診断
妊娠中の羊水検査・絨毛検査で胎児FMR1を解析し、完全変異の有無を確認します。キャリア女性への遺伝カウンセリングも重要です 。NIPT（Non-Invasive Prenatal Testing）は、妊婦の血液中に含まれる胎児のDNAを分析し、主に染色体異常（トリソミー、モノソミー）、染色体の部分的な欠失重複のリスクを調べる検査です。母体の採血のみで行えるため、流産リスクがない点が特徴です。
6. 治療・サポート体制
根治療法は未確立ですが、対症療法と支援体制が充実しています
- 症状に応じた薬物療法：ADHDには刺激薬・非刺激薬、てんかんには抗てんかん薬など。
- 療育・教育・リハビリ：言語療法・行動療法・作業療法・特別支援教育など多面的介入。
- 家族への遺伝カウンセリング：キャリア女性や家族への情報提供と支援体制構築が行われます。
7. 今後の展望
- 新規薬剤の開発：mGluR5以外の神経伝達系ターゲットや、新しい分子標的への注目が高まっています。Basimglurantなどの候補も研究中です。
- 早期介入プログラムの拡大：e-Learningや遠隔支援を含む多様なアプローチが、発達支援に広がりを見せています。
8. まとめ
- FXSはX染色体上のFMR1遺伝子のCGG完全変異によるX連鎖性神経発達障害で、知的障害や自閉傾向を伴います。
- CGGリピートの伸長→遺伝子メチル化→FMRP欠如という分子標的メカニズムが鍵。
- 男性の重症化が顕著で、女性も軽症〜中等度の症状を示すことがあります。
- 臨床試験ではmGluR5拮抗薬が試行されましたが効果限界があり、今後は他の分子標的薬に注目が移っていきます。
- 診断は遺伝子検査で確定され、出生前診断も可能です。
- 現在は早期支援とカウンセリングを主体とした多職種支援が主流であり、今後は新薬と支援体制の融合が期待されています。
