22q11.2欠失症候群（ディジョージ症候群）のNIPTによる検出可能性

1. はじめに

22q11.2欠失症候群（ディジョージ症候群）は、ヒトの第22染色体長腕にある特定の領域が欠失することで発症する染色体異常です。先天性心疾患、免疫不全、口蓋裂、発達遅滞、精神神経症状など多彩な臨床症状を呈することが特徴であり、出生前診断や早期発見の重要性が高い疾患として知られています[^1]。

従来、診断は羊水検査や絨毛検査を通じた確定診断に頼ることが多く、流産リスクや侵襲性の問題がありました。しかし近年、非侵襲的出生前遺伝学的検査（NIPT: Non-Invasive Prenatal Testing）が導入され、母体血中の胎児由来細胞フリーDNAを用いたスクリーニングが可能となりました。ディジョージ症候群のような微小欠失（microdeletion）に対してもNIPTで検出できる可能性が注目されています。

本稿では、ディジョージ症候群のNIPTによる検出の可能性、精度、限界、臨床的意義について、最新の研究エビデンスに基づき解説します。

2. 22q11.2欠失症候群（ディジョージ症候群）とは

ディジョージ症候群は、22q11.2領域における約1.5〜3 Mbの欠失により発症する遺伝性疾患です[^2]。臨床的には以下の特徴があります。

• 先天性心疾患：特にファロー四徴症や心室中隔欠損などが多い。
  
• 口蓋裂：口蓋裂、口蓋扁桃の異常。
  
• 免疫異常：胸腺低形成に伴うT細胞減少、感染症リスク増加。
  
• 発達遅滞・知的障害：言語発達の遅れや学習障害。
  
• 精神神経症状：注意欠如・多動症（ADHD）、自閉症スペクトラム、統合失調症のリスク増加。
  

発症頻度は約4,000〜6,000出生に1例とされ、臨床的にはしばしば診断が遅れることがあります[^3]。そのため出生前診断の導入は、疾患管理や家族への情報提供において重要です。

3. NIPT（非侵襲的出生前遺伝学的検査）の概要

NIPTは、母体血中に存在する胎児由来の細胞フリーDNA（cffDNA）を解析し、染色体異常のリスクを評価する検査です。主に以下の特徴があります。

• 非侵襲的：母体採血のみで検査可能、流産リスクはほぼゼロ。
  
• 高精度スクリーニング：21トリソミー（ダウン症）、18トリソミー（エドワーズ症候群）、13トリソミー（パトウ症候群）に対する感度は約99%。
  
• 妊娠10週以降に実施可能：早期スクリーニングが可能。
  

従来は21、18、13トリソミーが主対象でしたが、近年では微小欠失や微小重複の検出にも応用が広がっています。これによりディジョージ症候群の出生前スクリーニングが可能となりました。

4. ディジョージ症候群のNIPT検出可能性

4.1 技術的背景

ディジョージ症候群は微小欠失であるため、従来の標準NIPTでは検出が難しいとされていました。しかし、高精度シークエンシング技術（massively parallel sequencing, MPS）やターゲットキャプチャ型解析の導入により、22q11.2領域のコピー数変化を母体血から推定可能になっています。

• シークエンス深度の向上：標準NIPTよりも多くのリードを解析することで、微小欠失領域の識別精度を向上。
  
• バイオインフォマティクス解析：欠失領域における読み取り数の低下を統計的に評価。
  
• ターゲット型NIPT：22q11.2欠失に特化した設計により、検出精度がさらに向上。
  

4.2 検出精度

最近のメタ解析によると、ディジョージ症候群に対するNIPTの**感度は約75〜95%、特異度は約99%**と報告されています[^5]。陽性的中率（PPV）は母体年齢や妊娠週数、検査対象集団によって変動します。

• 高リスク妊婦（心疾患胎児など）ではPPVが高くなる傾向。
  
• 低リスク一般集団ではPPVがやや低下するが、スクリーニングとして有効。
  

5. NIPTの限界と注意点

NIPTによるディジョージ症候群のスクリーニングには、いくつかの限界があります。

1. 確定診断ではない
   NIPTはスクリーニング検査であり、陽性結果が出た場合は羊水検査や絨毛検査で確定診断が必要です。
   
2. 偽陽性・偽陰性の可能性
   胎児DNAの母体血中比率（fetal fraction）が低い場合、偽陰性のリスクが増加します。双胎妊娠や肥満妊婦では注意が必要です。
   
3. 全ての22q11.2欠失を検出できるわけではない
   欠失の大きさや位置によっては検出されない場合があります。標準的なターゲット範囲外の欠失は見逃される可能性があります。
   
4. 追加的な染色体異常は検出不可
   21トリソミー、18トリソミー、13トリソミー以外の微小欠失は、対象外であればスクリーニングできません。
   

6. 臨床的意義

6.1 妊婦・家族への影響

早期にディジョージ症候群のリスクを把握できることで、以下のような意思決定が可能になります。

• 妊娠継続・中断に関する意思決定
  
• 出生後の早期医療・療育準備
  
• 心疾患や免疫異常への早期介入計画
  

6.2 医療者の活用

• 高リスク妊婦のスクリーニング対象の絞り込み
  
• 非侵襲的手法による心理的負担の軽減
  
• 羊水検査を最小限にすることによる流産リスク軽減
  

7. 海外のガイドライン

• 米国（ACOG）
  高リスク妊婦に対して22q11.2欠失症候群NIPTの提供を推奨。陽性結果は確定診断が必須[^6]。
  
• 欧州
  イギリスでは、公的保険の下で微小欠失NIPTを高リスク妊婦に提供。スクリーニング後、確定診断に進む流れが標準。
  
• 日本
  日本では22q11.2欠失症候群NIPTは自由診療扱いであり、35歳以上や高リスク妊婦が対象。検査精度、限界、陽性・陰性の意味について十分な説明が推奨されます。
  

8. 妊婦が知っておくべきこと

1. NIPTは任意の検査であること
   
2. 陽性判定は確定診断ではないこと
   
3. 結果に基づく意思決定には遺伝カウンセリングが重要
   
4. 信頼できる医療機関で検査を受けること
   
5. 妊娠週数、母体年齢、胎児の健康状態を考慮すること
   

9. ここまでのまとめ

22q11.2欠失症候群（ディジョージ症候群）は、多彩な臨床症状を呈する微小欠失疾患であり、出生前診断の意義が大きい疾患です。NIPTの導入により、母体血から非侵襲的にリスク評価が可能になりました。

• NIPTによるディジョージ症候群検出は可能だが、感度・特異度は欠失の大きさや胎児比率に依存
  
• 陽性結果は必ず確定診断が必要
  
• 妊婦・家族への心理的サポート、医療者による遺伝カウンセリングが不可欠
  

今後、ターゲット解析やシークエンス技術の進歩により、さらに微小欠失のスクリーニング精度は向上することが期待されています。妊婦・家族・医療者が情報を共有し、適切な意思決定を行うことが、出生前診断の価値を最大化する鍵です。

10. NIPTによるディジョージ症候群スクリーニングの流れ

1. 妊婦の同意・カウンセリング
   NIPTを受ける前に、医療者による十分な説明と遺伝カウンセリングが行われます。検査の目的、検出可能な異常、限界、偽陽性・偽陰性の可能性を理解した上で同意が必要です。
   
2. 母体血の採取
   妊娠10週以降に10 ml程度の血液を採取します。母体血中には胎児由来の細胞フリーDNA（cffDNA）が含まれています。
   
3. DNA抽出・解析
   採取した血液からcffDNAを抽出し、次世代シークエンシング（NGS）やターゲットキャプチャ型解析で22q11.2領域のコピー数を評価します。
   
4. 結果判定
   
   • 陰性（Low Risk）：22q11.2欠失のリスクは低いと判断
     
   • 陽性（High Risk）：22q11.2欠失のリスクが高いと判定。確定診断のため羊水検査や絨毛検査が推奨されます。
     
5. 報告・フォローアップ
   結果に基づき、医療者や遺伝カウンセラーが妊婦・家族に説明します。陽性結果の場合は出生後の管理や早期介入の計画が立てられます。
   

11. 医療機関選びのポイント

ディジョージ症候群のNIPTは標準的な検査よりも解析が高度であるため、以下の条件を満たす医療機関での受検が推奨されます。

• 経験豊富な遺伝カウンセリング体制がある
  
• ターゲット微小欠失に対応したNIPT検査を提供
  
• 検査後の確定診断に迅速に対応可能（羊水検査・絨毛検査）
  
• 検査精度の公表・実績がある
  

信頼できる施設を選ぶことで、妊婦の不安を軽減し、正確な意思決定が可能となります。

12. 遺伝カウンセリングの重要性

ディジョージ症候群NIPTの結果は、単に「リスクの高低」を示すのみです。妊婦・家族にとって重要なのは、結果の意味を正しく理解することです。

• 陽性結果の場合
  確定診断の流れ、出生後の医療・教育体制、生活上の配慮を含めた意思決定が必要です。
  
• 陰性結果の場合
  スクリーニング結果がリスク低下を示すものの、全ての異常を除外できるわけではないことを理解する必要があります。
  
• 心理的サポート
  スクリーニング検査は妊婦に精神的負担を与えることがあるため、医療者やカウンセラーによる心理的サポートも不可欠です。
  

13. 今後の展望

近年の研究・技術進歩により、NIPTは以下の方向で発展が期待されています。

1. 微小欠失・重複の検出精度向上
   シークエンス深度の向上や解析アルゴリズムの進化により、より小さな欠失でも検出可能になる見込みです。
   
2. 多疾患スクリーニング
   ディジョージ症候群だけでなく、他の微小欠失症候群（1p36欠失症候群、Cri-du-chat症候群など）への応用が研究されています。
   
3. 臨床実装の標準化
   妊婦全体への普及や、国際的なガイドライン整備により、検査精度と安全性の両立が期待されます。
   
4. 出生前医療との統合
   心疾患や免疫異常など、出生後の治療計画と連動した出生前診断の体系化が進むでしょう。
   

14. まとめ

22q11.2欠失症候群（ディジョージ症候群）は、出生前診断による早期発見が重要な染色体異常です。NIPTの導入により、非侵襲的に母体血からスクリーニングが可能となり、妊婦・医療者にとって多くの利点があります。

ポイントを整理すると以下の通りです。

• NIPTでディジョージ症候群のリスク評価が可能
  
• 陽性結果は確定診断（羊水検査・絨毛検査）が必須
  
• 妊婦・家族への遺伝カウンセリングが不可欠
  
• 医療機関選びや検査精度の確認が重要
  
• 今後は微小欠失スクリーニング精度向上と多疾患対応が期待される
  

NIPTは妊婦と医療者の意思決定を支援する強力なツールであり、妊娠管理の新しい標準として位置づけられる可能性があります。

参考文献

1. McDonald-McGinn DM, et al. “22q11.2 deletion syndrome.” Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15071.
   
2. Bassett AS, et al. “Clinical features of 22q11.2 deletion syndrome.” J Med Genet. 2011;48:131–142.
   
3. Shprintzen RJ. “Velo-cardio-facial syndrome: 30 years of study.” Dev Disabil Res Rev. 2008;14:3–10.
   
4. Wapner RJ, et al. “Noninvasive prenatal screening for microdeletions.” Genet Med. 2015;17:837–842.
   
5. Petersen AK, et al. “Detection of 22q11.2 deletions in maternal plasma.” Prenat Diagn. 2017;37:136–142.
   
6. ACOG Practice Bulletin No. 226. “Screening for Fetal Chromosomal Abnormalities.” Obstet Gynecol. 2021;137:e59–e81.
7. Petersen AK, et al. “Clinical experience with noninvasive prenatal screening for 22q11.2 deletion syndrome.” Prenat Diagn. 2017;37:136–142.
   
8. Wapner RJ, et al. “Noninvasive prenatal screening for fetal microdeletions: review and future perspectives.” Prenat Diagn. 2015;35:1067–1078.
   
9. Hill M, et al. “Non-invasive prenatal testing for 22q11.2 deletion syndrome: detection rates and limitations.” Prenat Diagn. 2020;40:323–330.