1p36欠失症候群とは【医師監修】

1p36欠失症候群とは

1p36欠失症候群(英語名: 1p36 Deletion Syndrome)は、1番染色体のテロメア領域と呼ばれる末端側の特定の領域を含む染色体の欠失によって引き起こされます。1p36部位はとても小さいため、通常の染色体検査では見つけ出すことが難しいとされる、先天的な染色体異常症の一種です。

1p36欠失症候群の原因としては、先天的に起きた染色体上の突然変異によるもの、あるいは染色体上に転座を有した両親のどちらかから受け継いだ場合による1番染色体の欠失によるものとされています。なお、1p36欠失症候群は厚生労働省により指定難病として認められています。

複数の遺伝子を含む欠失が影響しているため、その欠失した遺伝子によって病態は異なります。1p36欠失症候群の症状には個人差がありますが、特徴的とされる顔貌(直線的な眉・深く落ちくぼんだ目・顔面の後退・尖ったアゴ）また、重い知的障害が出生後に認められるケースが多いでしょう。そのほかの症状として筋緊張低下・難治性てんかん・口蓋裂・視力障害・難聴・低身長・肥満・先天性心疾患などが挙げられます。

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染色体の欠失とは

染色体は計46本あるうち、22種類の常染色体が2本ずつ(44本)と2種類の性染色体(男性はXY、女性はXX)があります。2本ずつあるうちの1本は母親から、もう1本は父親から遺伝情報を引き継ぎます。

また、染色体のセントロメアという中心を挟んで短い側の部分を短腕(p)といい、長い部分を長腕(q)といいます。微小欠失症候群と呼ばれることもあり、診断には、従来からのGバンド法・蛍光in situハイブリダイゼーション・マイクロアレイ染色体検査・母体血漿中に含まれるcell-free DNA解析があり、それぞれ異なった特徴があります。

1p36欠失症候群は、1980年代に初めて見つかった病気です。治療標的となる1p36欠失症候群の原因遺伝子が特定できていないことから、根本的な治療法が確立されない指定難病とされています。

また、患者によって症状(病態)が異なるため、それぞれの症状への対症療法が実施されます。1p36欠失症候群の予後に関しては、症状によって生涯継続するものと、治療によって症状が治まるものの両方があり、知的障害は生涯継続とされ治癒することはありません。1p36欠失症候群の患者の平均寿命についても治療法と同様にデータが少ないことから、明確な数値で表すことはできないでしょう。

^{※1p36(1は1番染色体、pは短腕、36は領域を表す)
※染色体・・・私たちの細胞の核の中にあり、遺伝情報を伝えるための遺伝子がたくさん詰まった棒状の物質
※1番染色体・・・22種類ある常染色体のうちの1種類で、一番長いのが特徴}

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1p36欠失症候群の症状

1p36欠失症候群のおもな症状としては、発達遅延・知的障害・痙攣・視力障害・難聴・低身長・脳の異常・口蓋裂・先天性心疾患・・腎臓の異常・また、特徴的な顔つき（直線的な眉毛、深く落ちくぼんだ目、顔面の後退・尖ったアゴ）などが挙げられます。

1p36欠失症候群の特徴

1p36欠失症候群においては、顔貌や身体的特徴が顕著に認められることがわかっています。

顔貌

特徴のある顔立ち(頻度ほぼ100％)

1p36欠失症候群の顔貌(顔立ち)には、大きな特徴が見られます。大きな額・眉毛がまっすぐ(直線的)・深く落ちくぼんだ目・顔の中央の後退(鼻筋が広くくぼんだ状態)・人中が長い・尖ったアゴ・耳介低位(耳が低い位置にある)などのパーツごとの特徴が認められることが知られています。

精神発達の遅れ(頻度ほぼ100％)

1p36欠失症候群の患者の約90％が重度の知的障害で、10％は軽度から中等度です。

知的障害の中でも言語発達の遅れが多く、その75％が自らの思いや考えを言葉として発することができません。また、自傷行為や癇癪(かんしゃく)などの行動異常もみられることがあります。

筋緊張の低下による摂食困難(頻度70％以上)

1p36欠失症候群の患者は、筋肉の収縮機能が弱くなったり、顔の形状異常により食べ物を飲み込む際に問題が起こりやすいとされています。嚥下障害により気管へ食べ物が誤って入ってしまったり、胃の中の食べ物が逆流し嘔吐をすることも少なくありません。

先天性心疾患(頻度40−70％)

先天性心疾患とは、生まれつき心臓や血管の構造に異常がある状態のことです。心臓は右心房・右心室・左心房・左心室と4つの部屋に分かれており、それぞれが太い血管と繋がっています。

先天性心疾患による心臓の構造異常の種類として、心臓の部屋と部屋の間にある筋肉の壁に穴があく「心室中隔欠損」又は「心房中隔欠損」、心臓の部屋のドア(弁)の開閉が悪くなる「心臓弁膜症」、左心室に繋がる血管の位置がずれている「大動脈騎乗」などが挙げられます。

1p36欠失症候群は、これらの構造異常が組み合わさっているケースも少なくありません。しっかりと酸素を含んだ血液を送り出す機能が著しく低下するため、早急な手術が必要とされます。

けいれん・てんかん発作(頻度50％前後)

1p36欠失症候群の患者による、てんかんは生後4日〜2年数か月の間に起こるとされています。

てんかん発作は突然、全身、又は体の一部の筋肉が強張り、手足をガクガクと震わせるような痙攣(けいれん)が起こります。1p36欠失症候群の患者の多くのてんかん発作の症状は、薬物療法により抑えることが可能とされていますが、中には薬が効きにくく、治療が困難となるケースも少なくありません。(難治性てんかん）

その他

大脳の形成障害・大泉門の閉鎖遅延・指趾(手足の指)の変形・甲状腺機能低下・視力障害・斜視・白内障・肥満・聴力障害・骨格・性器・腎臓の異常や奇形等が認められます。

1p36欠失症候群の原因

1p36欠失症候群の原因としては、1番染色体短腕の末端、テロメア領域から数 Mb（1.8-2.2）離れた領域が欠失することにより、それらの領域に含まれる遺伝子が正常に機能しないことで引き起こされると考えられています。

この領域には、MMP23B、GABRD、SKI、PRDM16、KCNAB2、RERE、UBE4B、CASZ1、PDPN、SPEN、ECE1、HSPG2、LUZP1等の遺伝子が含まれており、これら遺伝子の機能異常が1p36欠失症候群における症状および特徴を引き起こす可能性が示唆されています。しかし原因遺伝子は未だ特定に至っていません。

また、欠失の原因としては、受精以降の先天的な突然変異によるもの、あるいは両親が保因者である場合に、親由来の不均衡転座によるもののいずれかと考えられています。

※転座保因者：正常な表現型を有するが、染色体に転座（異なる2つの染色体において切断が起き、切断された染色体断片が相互に交換された状態）を認めるもの。

1p36欠失症候群の診断

1p36欠失症候群の診断に関しては、後述する検査による欠失の確認、および前述の症状が認められるかどうかによって実施されます。また、さまざまな症状を示すことから、症状のカテゴリー別に重症度が分類されます。

それぞれ難治性てんかんであるかどうか、日常生活に及ぼす影響を計るmodified Rankin scaleによる評価、食事・栄養に関する評価、呼吸に関しての評価、心疾患に関する評価を実施することで、治療対象が決定されます。 

1p36欠失症候群になる確率

1p36欠失症候群になる確率として、世界的には5000人に1人の割合(0.02%)、日本国内においては年間で15人前後が出生、出生時では4000から10000人のうち1人に認められ、女児の方が2倍多いと考えられています。しかし、1p36欠失症候群はまだ知られていない事が多く、診断されていないまま施設に入所していたり、通常の検査では見つけ出す事が難しいことから、正確な発症頻度はわかっていません。

1p36欠失症候群の検査・治療

1p36欠失症候群の検査としては、前述したGバンド法、蛍光in situハイブリダイゼーション、マイクロアレイ染色体検査、母体血漿中に含まれるcell-free DNA解析があり、これらの検査によって1番染色体の末端領域における欠失を確認します。

これらの検査によって、1p36染色体を構成するDNAのうち、テロメア領域から1-2 Mb離れた領域に間質性欠失が同定され、検査に利用されています。

多くの場合、これらの患者の症状は、欠失した領域の差異に起因して患者間での差異が認められています。

1p36欠失症候群の患者にみられる臨床的および遺伝的な不均一性は、症状および予後に関する情報を複雑化させていると考えられています。この課題は、原因遺伝子がまだ特定されていないことによるといえるでしょう。

現在では、1p36欠失症候群に関連する表現型の発現に関与している遺伝子のほとんどは、分子細胞遺伝学的マッピング、動物モデルの開発を組み合わせて特定され始めています。

さらに、マイクロアレイを用いたコピー数変異検出法の普及により、小さな1p36欠失を持つ患者の判定が迅速に行われるようになることが期待されています。

また、原因遺伝子の特定あるいは欠失領域および程度をマッピングすることができれば、医師から患者および家族への情報提供が容易になると考えられるでしょう。

一方、1p36欠失症候群で観察される出生前の超音波検査所見についての報告は、ごく少数であるものの存在します。超音波と染色体マイクロアレイによる1p36欠失症の出生前診断が検討されており、単一あるいは複数の方法を組み合わせた、様々な検査方法が模索されています。 

1p36欠失症候群の治療に関しては、根本的な治療は未確立であり、それぞれの症状に対する薬物療法または手術療法、あるいは専門的なトレーニングによる対症療法が中心となっています。

1p36欠失症候群の予後・寿命

1p36欠失症候群の患者の寿命に関しては、前述の通り発見されてから40年程度しか経っておらず、また患者数も少ないことから、正確な数値が得られていません。

しかし、成人するまでに生存している症例も認められていることから、必ずしも短命であるとは断定できないといえるでしょう。

1p36欠失症候群の予後は？

1p36欠失症候群の予後に関しては、出現している症状によって異なることが示唆されていますが、p36領域でどれだけの量が欠けているかによって決まります。

具体的には、知的障害であれば一生涯継続するとされ、てんかん発作は寛解する患者がいる一方で、生涯継続する場合も多く見られます。なお、先天性の心疾患を有する場合では、心疾患への治療が予後を左右することも少なくありません。

これらのことから、1p36欠失症候群は根本的な治療がなく、難治性てんかん・先天性心疾患の有無や重症度が生命予後を大きく左右するといえるでしょう。

1p36欠失症候群は遺伝するのか？

前述の通り、両親に保因者がいた場合、両親から受け継ぐ、すなわち遺伝する可能性があります。

どちらかの親が染色体に均衡転座を保有する場合は、子供が不均衡転座による1p36欠失症候群を発症する場合があるということです。

転座とは染色体の2ヶ所の部位が入れ代わることをいい、配置は違うが遺伝情報の量が変わらない転座を均衡転座といいます。

不均衡転座は配置が違うことに加え、遺伝情報の量に過不足が生じているため、1p36欠失症候群のようにさまざまな異常をきたしてしまいます。

しかしながら、原因遺伝子の特定に至っていないため、どのような転座が1p36欠失症候群を引き起こす、つまり遺伝するかどうかは不明となっています。

また、1p36欠失症候群の患者から生まれた子供がいるかどうか、加えてその数が極めて少ないことが考えられるため、遺伝するかどうかは未だ明らかになっていません。

NIPT(新型出生前診断)で分かること

近年、NIPT(新型出生前診断)の受診者が増えているといわれています。

その理由として、晩婚化による高齢妊娠(35歳以上)が増えていること、母体やお腹の胎児に影響を与えず、採血だけで遺伝検査ができることが挙げられるでしょう。

世界最高水準のNIPT

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年齢の上昇とともに、染色体異常症による先天性疾患の赤ちゃんを出産する確率も上がるとされています。また、最も出生頻度が高い染色体異常症はダウン症(21トリソミー)です。

20歳で出産した時にダウン症(21トリソミー)の子が生まれる頻度は1/1667で、35歳では1/385、45歳では1/30と年齢を重ねるごとに高くなってきます。

それと比較し、何かしらの染色体異常を持つ子が生まれる頻度ではどうでしょうか？

20歳では1/526、35歳では1/192、45歳では1/21とさらに頻度は高くなります。

このデータは1980年代前半のデータであり、1p36欠損症候群などの微小欠損症候群は、検査法(FISH法、マイクロアレイ法)が1980年後半以降に開発されたことや、通常の検査では見つけ出すことが難しいことを踏まえると、今現在では染色体異常を持つ子供が生まれる頻度はもう少し高頻度であることが予測されます。

1p36欠失症候群は、前述の通り特定の領域が欠失することにより引き起こされ、またその領域は特定されているため、NIPTによって、出生前に1p36欠失症候群の可能性を検出できる場合があります。

現在、認証施設においてNIPTが対象となる病気は、ダウン症(21トリソミー）、エドワーズ症(18トリソミー)、パトウ症(13トリソミー)の3つのみです。1p36欠失症候群などの微小欠失症候群は含まれません。

しかし、非認証施設ではNIPTのプランに、微小欠失検査を組み込んでいる施設もあることから、出生前に胎児の1p36欠失症候群の可能性を知ることができるでしょう。なお、NIPTは確定診断ではないため、1p36欠失症候群と診断するには羊水検査が必要となります。

まとめ

1p36欠失症候群は2022年現在において、根本的な治療法は確立されていません。しかし、NIPT(新型出生前診断)によって、1p36欠失症候群の有無を妊娠早期に検出することは可能です。

ヒロクリニックNIPTではエコー検査で妊娠を確認後であれば、どなたでもNIPTを受けていただくことができます。ダウン症単体の検出はもちろん、全染色体の染色体異常症の有無を検出することが可能であり、出産後、赤ちゃんに先天性疾患があった場合も、生活環境などに備えることができるでしょう。

NIPTや赤ちゃんの染色体異常による先天性疾患について、分からないことやNIPT(新型出生前診断)のプランに迷われた際は、ヒロクリニックNIPTのスタッフまでお気軽にご相談ください。お腹の赤ちゃんのために最適なプランを一緒に考えましょう。

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