22q11.2 缺失综合症（迪乔治综合症）通过 NIPT 的可检测性

1. 引言

22q11.2 缺失综合症（迪乔治综合症）是由于人体第 22 号染色体长臂某一区域发生缺失而导致的染色体异常。其典型的临床表现包括先天性心脏病、免疫功能缺陷、腭裂、发育迟缓、精神神经症状等，具有极高的异质性。因此，在产前进行诊断或早期发现，对管理与干预具有重要意义。
传统上，该疾病的诊断往往依赖羊水穿刺或绒毛取样进行确诊，这些方法具有一定的流产风险与侵入性问题。近年来，无创产前遗传检测（NIPT，Non‑Invasive Prenatal Testing）的引入使得可以通过母体血液中的胎儿来源游离 DNA 进行筛查。对于像迪乔治综合症这样的微小缺失（microdeletion），利用 NIPT 进行检测的可能性逐渐受到关注。
本文将基于最新研究证据，讨论迪乔治综合症通过 NIPT 检测的可能性、精度、局限性及其临床意义。

2. 22q11.2 缺失综合症（迪乔治综合症）是什么？

迪乔治综合症是由 22q11.2 区域约 1.5 至 3 Mb 的缺失引起的遗传性疾病。其临床特征包括：

• 先天性心脏病：尤其以法洛四联症或室间隔缺损较为常见
• 腭裂：包括腭裂或腭黏膜异常
• 免疫异常：胸腺发育不良导致 T 细胞减少、感染易感性增高
• 发育迟缓 / 智力障碍：语言发育延迟、学习障碍
• 精神/神经症状：如注意力不集中 / 多动症（ADHD）、自闭症谱系障碍、精神分裂症风险增加

其发病率约为每 4,000 至 6,000 个新生儿中约 1 例，临床上常存在诊断延误的情况。因此，在孕期进行产前诊断在疾病管理和为家庭提供信息方面具有重要意义。

3. NIPT（无创产前遗传学检测）概况

NIPT 是一种分析母体血液中 胎儿来源的游离 DNA（cffDNA） 的检测方法，用以评估染色体异常风险。其主要特点包括：

• 无创性：仅需采集母体血液，无流产风险
• 高精度筛查：对 21 三体、18 三体、13 三体的检测灵敏度约为 99%
• 可在妊娠 10 周以后进行：能够较早开展筛查
• 虽然传统上主要针对三体（21、18、13）检测，近年来技术发展使得微小缺失/重复的检测也成为可能，从而可将迪乔治综合症纳入筛查范围

4. 迪乔治综合症的 NIPT 检测可能性

4.1 技术背景

由于迪乔治综合症属于微小缺失，以前的标准 NIPT 在检测上存在困难。然而，随着高精度测序技术（Massively Parallel Sequencing，MPS）与靶向捕获型分析的应用，通过母体血样估算 22q11.2 区域的拷贝数变化成为可能。

• 更高的测序深度：较标准 NIPT 使用更多测序读段以提高对微小缺失区域的识别能力
• 生物信息学分析：对缺失区域中的读取数下降进行统计评估
• 靶向 NIPT 设计：专门针对 22q11.2 区域进行设计，以进一步提升检测精度

4.2 检测精度

根据近期的 Meta 分析，NIPT 对迪乔治综合症的 灵敏度约为 75〜95%，特异度约为 99%。阳性预测值（PPV）则会因母体年龄、妊娠周数以及所选人群（高风险 vs 普通孕妇群体）而发生变化。

• 在高风险孕妇群体（如胎儿已被怀疑有心脏病）中，PPV 有望更高
• 在一般低风险人群中，PPV 可能有所下降，但仍具备作为筛查工具的价值

5. NIPT 的局限性与注意事项

在利用 NIPT 进行迪乔治综合症筛查时，需要注意以下局限与风险：

• 非确诊检测
  NIPT 为一种筛查方法，若结果为阳性，必须通过羊水穿刺或绒毛取样等方式进行确诊。
• 假阳性 / 假阴性风险
  若胎儿 DNA 在母体血液中的比例（fetal fraction）偏低，会增加假阴性的可能性。在双胎妊娠、孕妇体重较大等情况，应特别注意这一风险。
• 无法检测所有 22q11.2 缺失
  根据缺失大小或具体位置不同，有些缺失可能落在检测盲区，或超出靶向设计范围，从而被漏检。
• 无法涵盖全部微小缺失 / 重复
  除了 21、18、13 三体以外的其他微小结构异常，如果不在检测范围内，也无法被筛查到。

6. 临床意义

6.1 对孕妇／家庭的影响

通过早期了解是否存在迪乔治综合症风险，可以支持：

• 关于 是否继续妊娠或终止妊娠 的决策
• 出生后 早期医疗与干预准备
• 针对 心脏病、免疫异常 等问题的早期干预规划

6.2 医务人员的用途

• 为高风险孕妇群体筛选目标对象
• 减轻孕妇因侵入性检测带来的心理压力
• 降低不必要的羊水穿刺频次，从而减少流产风险

7. 国际／各国指南

• 美国（ACOG）
  对于高风险孕妇，建议提供 22q11.2 缺失综合症的 NIPT 检测，并强调阳性结果必须进行确诊。
• 欧洲
  在英国等地，微小缺失 NIPT 已在公费体系下向高风险孕妇提供。筛查之后再进行确诊，是标准流程。
• 日本
  在日本，22q11.2 缺失综合症 NIPT 通常被视为自由诊疗项目，对象多为 35 岁以上或高风险孕妇。建议对检测精度、局限性、阳性/阴性结果意义等给予充分说明。

8. 孕妇应知事项

• NIPT 是自愿性质的检测
• 阳性结果不等于确诊
• 基于结果做决策时，遗传咨询非常重要
• 应在可靠的医疗机构进行检测
• 需综合考虑妊娠周数、母体年龄、胎儿健康状态等因素

9. 小结至此

22q11.2 缺失综合症（迪乔治综合症）是一种具有多样临床表现的微小缺失性疾病，产前诊断价值极高。NIPT 的引入可实现通过母体血液进行无创筛查，对孕妇和医务人员均有助益。
不过，要强调以下几点：

• NIPT 可用于对迪乔治综合症的风险评估
• 阳性结果必须进行确诊
• 孕妇与家庭需要得到遗传咨询支持
• 选择检测机构与确认检测精度非常关键

展望未来，随着靶向分析与测序技术的进步，微小缺失筛查精度有望进一步提高，检测种类亦可能扩展。孕妇、家庭与医务人员共同共享信息、做出恰当决策，将是实现产前诊断价值的关键。

10. 迪乔治综合症 NIPT 筛查流程

1. 孕妇同意与遗传咨询
   在进行 NIPT 之前，医务人员需提供充分说明与遗传咨询，使孕妇理解检测目的、可检测异常、局限及假阳性／假阴性的可能性，并取得知情同意。
2. 采集母体血液
   通常在妊娠 10 周以后，抽取约 10 mL 血液。母体血液中含有胎儿来源的 cffDNA。
3. DNA 提取与分析
   从采集的血液中提取 cffDNA，使用 NGS 或靶向捕获型分析评估 22q11.2 区域的拷贝数。
4. 结果判定
   • 阴性（Low Risk）： 判定为 22q11.2 缺失风险低
   • 阳性（High Risk）： 判定为 22q11.2 缺失风险高，建议进行确诊检测（羊水穿刺或绒毛取样）
5. 报告与后续跟进
   根据结果，医务人员或遗传顾问向孕妇／家庭进行说明。若为阳性，则制定出生后管理与早期干预计划。

11. 选择医疗机构的要点

因为迪乔治综合症 NIPT 对分析要求较高，建议选择具备以下条件的机构：

• 具备经验丰富的遗传咨询团队
• 提供针对微小缺失的 NIPT 检测项目
• 能迅速进行确诊检测（如羊水穿刺、绒毛取样）
• 有公开的检测精度与实际成绩
• 为孕妇提供信赖感并减轻其不安情绪

在可靠的机构做检测，能更好地支持孕妇的决策与心理平稳。

12. 遗传咨询的重要性

迪乔治综合症 NIPT 的结果，仅作为风险提示。对孕妇与家庭而言，最重要的是正确理解检测结果的意义：

• 阳性结果：需了解确诊流程、出生后医疗／教育支持、日常生活安排等
• 阴性结果：虽然提示风险较低，但不代表所有异常都已排除
• 心理支持：筛查检测可能给孕妇带来心理负担，故应有医疗人员或咨询师提供支持

13. 未来展望

随着技术与研究的发展，NIPT 在以下几个方向具备提升空间：

• 微小缺失 / 重复检测精度提升
  借助更高测序深度与更先进算法，未来可能检测更小的缺失区域。
• 多疾病筛查
  除迪乔治综合症之外，研究正向 1p36 缺失综合症、Cri‑du‑chat 综合症等其他微小缺失综合症扩展。
• 临床标准化与普及
  随着对孕妇群体的普及及国际性指南的建立，检测的精度与安全性有望兼顾。
• 与出生后医疗体系联动
  在心脏病、免疫功能异常等方面，将产前诊断与出生后治疗与管理体系整合。

14. 结语

22q11.2 缺失综合症（迪乔治综合症）是一种极需产前诊断支持的微小缺失疾病。通过 NIPT，可以在无创条件下对其风险进行评估，为孕妇、家庭和医务人员带来诸多助益。
但必须牢记：

• NIPT 是筛查工具，不是确诊
• 阳性结果必须进行确诊检测
• 遗传咨询支持与检测机构选择非常关键
• 随着技术进步，检测精度与疾病覆盖范围有望不断扩展

NIPT 可作为孕妇与医务人员共同决策的有力工具，有望在未来成为妊娠管理的新标准。

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