概要
大理石骨病 常染色体潜性1型（悪性大理石骨病）は、古くなった骨を溶かして作り替える細胞（破骨細胞）がはたらかず、骨が硬く厚くなりすぎる病気です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、TCIRG1 遺伝子の変化が原因となります。
骨は硬いのにもろくて折れやすく、また骨のなかの空間が狭くなるため、血液を作る場所が失われ、神経が圧迫されます。造血幹細胞移植によって治療できる病気で、早期の診断がきわめて重要です。
原因
TCIRG1 遺伝子は、破骨細胞にあるプロトンポンプ（V-ATPase）の一部（a3サブユニット）の設計図です。破骨細胞は、このポンプで酸を出して骨を溶かしています。
ポンプがはたらかないと骨を溶かせず、新しく作られる骨だけが積み重なって、骨が異常に厚く硬くなります。その結果、骨髄の空間が狭くなり、頭蓋骨の孔を通る神経が圧迫されます。
症状
- 汎血球減少（貧血、出血しやすい、感染しやすい）：骨髄の空間が失われるため
- 肝臓や脾臓が大きくなる（骨髄の代わりに血液を作るため）
- 視神経の圧迫による視力障害・失明（早期から起こります）
- 顔面神経麻痺、難聴
- 骨がもろく、折れやすい
- 歯が生えにくい、顎の骨の感染（骨髄炎）
- 低カルシウム血症、けいれん
- 治療をしない場合、多くは10歳までに命にかかわります
検査・診断
X線検査で全身の骨が著しく硬く白く写る（骨硬化）ことから診断します。血液検査で汎血球減少を確認し、TCIRG1 遺伝子の解析によって確定します。TCIRG1 は悪性大理石骨病の原因の約50%を占めます。
治療
- 造血幹細胞移植：正常な破骨細胞を供給する唯一の根治的治療です。できるだけ早く行うことが重要で、視力障害が進む前の実施が望まれます
- 輸血、感染症の予防と治療
- カルシウム・ビタミンDの管理
- 視神経の圧迫に対する減圧術が検討されることがあります
- 定期的な眼科・耳鼻科・血液検査による評価
- 移植で骨髄の症状は改善しますが、すでに生じた視神経の障害は戻りません
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる TCIRG1 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の2つの検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、TCIRG1 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
キャリアスクリーニングテスト（228種類）
常染色体潜性（劣性）遺伝の疾患は、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、4分の1の確率でお子さまが発症します。キャリアスクリーニングテストでは、ご夫婦がこの疾患のキャリアかどうかを頬の内側の粘膜から調べ、お子さまに受け継がれる可能性を、妊娠前や出生前に予測することができます。
検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト228 のページをご覧ください。
専門的な解説
悪性（乳児型）大理石骨病は TCIRG1（11q13.2）の両アレル変異により生じ、本症の約50%を占める。TCIRG1は破骨細胞の波状縁に局在するV型H+-ATPaseのa3サブユニットをコードし、骨吸収窩への酸分泌を担う。
破骨細胞は存在するが機能しない（osteoclast-rich型）ため、骨基質の吸収が停止し骨硬化をきたす。骨髄腔の狭小化により髄外造血と汎血球減少が生じ、頭蓋孔の狭窄が視神経萎縮・顔面神経麻痺・難聴を招く。
造血幹細胞移植（HSCT）がドナー由来の破骨細胞を供給する唯一の根治療法である。生後3か月以内の移植で予後が良好とされ、視神経障害は不可逆であるため、視力が保たれているうちの移植が推奨される。
鑑別として、CLCN7変異による中間型・常染色体顕性型（Albers-Schönberg病）、RANKL（TNFSF11）変異による osteoclast-poor 型（この型はHSCTが無効）がある。RANKL型では移植の適応がないため、遺伝子診断が治療方針を決定づける。
よくある質問
Q. 移植はいつ行うのがよいですか？
A. できるだけ早くです。生後3か月以内の移植で予後が良好とされ、視神経の障害が進む前の実施が望まれます。
Q. 視力は移植で戻りますか？
A. すでに生じた視神経の障害は戻りません。だからこそ、視力が保たれているうちの移植が大切です。
Q. 骨が硬いのに折れやすいのはなぜですか？
A. 古い骨が作り替えられないため、硬くても質の悪い骨になり、かえって折れやすくなります。
Q. すべての大理石骨病で移植ができますか？
A. いいえ。原因となる遺伝子によっては移植が効かない型（RANKL型）があります。遺伝子検査で確かめることが治療方針を決めます。
Q. 次の子も同じ病気になりますか？
A. 常染色体潜性（劣性）遺伝です。ご両親がどちらもキャリア（保因者）の場合、妊娠のたびに4分の1の確率です。
参考文献
- Frattini A, Orchard PJ, Sobacchi C, et al. Defects in TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are responsible for a subset of human autosomal recessive osteopetrosis. Nat Genet. 2000;25(3):343-346.
- Sobacchi C, Schulz A, Coxon FP, et al. Osteopetrosis: genetics, treatment and new insights into osteoclast function. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(9):522-536.
- Orchard PJ, Fasth AL, Le Rademacher J, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for infantile osteopetrosis. Blood. 2015;126(2):270-276.
- Stark Z, Savarirayan R. Osteopetrosis. Orphanet J Rare Dis. 2009;4:5.
- OMIM #259700 Osteopetrosis, autosomal recessive 1
