概要
コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症は、脳のはたらきを落ち着かせる物質「GABA（ギャバ）」を分解する途中の酵素がはたらかないために、発達の遅れ、筋肉の緊張の低さ、てんかん発作などが起こる先天代謝異常症です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、ALDH5A1（6p22.3）遺伝子の変化が原因となります。
この病気では、GABA の分解が途中で止まり、本来ほとんどできないはずの「γ-ヒドロキシ酪酸（GHB）」という物質が体のなかにたまります。そのため「4-ヒドロキシ酪酸尿症」とも呼ばれます。世界で報告されている患者さんは数百人ほどの、まれな病気です。
症状は乳児期から幼児期に現れ、とくに「ことば」の遅れが目立つことが特徴です。症状は生涯続きますが、多くの場合、時間とともに急に悪くなっていく（進行する）病気ではありません。一方で、学童期以降に不安・注意の問題・こだわりなどの行動面の症状が前面に出てくることがあります。
原因
ALDH5A1 遺伝子は、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素という酵素の設計図です。
脳のなかで神経の興奮を抑えるはたらきをもつ GABA は、使われたあと「コハク酸セミアルデヒド」を経て「コハク酸」へと分解され、エネルギーとして再利用されます。この酵素がはたらかないと、コハク酸セミアルデヒドがコハク酸に変わることができず、代わりに GHB へと変えられてたまっていきます。あわせて GABA そのものも脳のなかで増えます。GHB と GABA が過剰になることで、脳の神経のはたらきのバランスが崩れると考えられています。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。
症状
- 発達の遅れ・知的障害：軽度から重度まで幅があります
- ことばの遅れ：とくに話すことの遅れが目立つのがこの病気の特徴です
- 筋緊張低下：赤ちゃんのころから体がやわらかく、運動の発達がゆっくりです
- 運動失調（ふらつき）、腱反射の低下
- てんかん発作：患者さんのおよそ半数にみられ、年齢とともに目立つことがあります
- 行動面の症状：多動・不注意、不安、強いこだわり、攻撃的な行動、自閉スペクトラム症に似た特徴など
- 睡眠の問題：寝つきの悪さや日中の眠気
症状の現れ方や重さは、同じ病気でも人によって大きく異なります。思春期以降や成人では、てんかん発作の管理がより重要になります。
検査・診断
症状だけでは他の発達の病気と見分けにくく、診断までに時間がかかることが少なくありません。手がかりとなるのは尿の有機酸分析で、尿中に GHB（4-ヒドロキシ酪酸）が多く出ていることから疑われます。頭部MRIでは、脳の深い部分（淡蒼球など）に左右対称の信号の変化がみられることがあります。
確定診断は遺伝学的検査で行い、ALDH5A1 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。白血球などで酵素のはたらきを測る検査が行われることもあります。次のお子さまの見通しを正しくお伝えするためにも、原因遺伝子を確定することには大きな意味があります。
治療
現時点で、この病気を根本から治す治療は確立されていません。治療は、それぞれの症状をやわらげる対症療法と、発達・生活を支える療育が中心です。
- てんかん発作の治療：抗てんかん薬を使います。ただし、バルプロ酸は残っている酵素のはたらきをさらに弱めるおそれがあるため、一般に使用を避けるべき薬とされています
- 行動面の症状への対応：多動や不安、こだわりに対して、専門医のもとで薬や行動療法を組み合わせます
- 療育・リハビリテーション：ことばの訓練（言語療法）、運動の訓練（理学療法・作業療法）
- 教育面の支援：お子さまの特性に合わせた学びの環境づくり
- 睡眠の問題への対応
GABA の産生を抑える薬（ビガバトリン）などが試されてきましたが、効果ははっきりしておらず、一般的な治療として確立したものではありません。新しい治療法の研究が海外で進められています。
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる ALDH5A1 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、ALDH5A1 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
この疾患は常染色体潜性（劣性）遺伝のため、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト1,200＋のページ をご覧ください。
専門的な解説
ALDH5A1 はミトコンドリアに局在するNAD依存性のコハク酸セミアルデヒド脱水素酵素（SSADH）をコードする。GABA は GABA トランスアミナーゼによりコハク酸セミアルデヒド（SSA）となり、SSADH によりコハク酸へ酸化されて TCA 回路に入る（GABA シャント）。SSADH 欠損では SSA が還元されて γ-ヒドロキシ酪酸（GHB）が蓄積し、GABA も上昇する。尿・血漿・髄液中の GHB 高値が生化学的指標であり、MRスペクトロスコピーでは脳内 GABA の上昇が示される。
臨床像は非進行性の神経発達障害（表出言語の遅れが目立つ）、筋緊張低下、運動失調、腱反射低下、てんかんが中心で、年長児・成人では注意欠如・多動、不安、強迫的行動などの精神症状が問題となる。MRIでは淡蒼球・歯状核・視床下核の両側対称性 T2 高信号が知られる。成人例でのてんかん関連突然死（SUDEP）の報告もあり、発作管理は長期的課題である。遺伝子型と表現型の相関は乏しく、同胞間でも重症度が異なりうる。
バルプロ酸は残存 SSADH 活性を阻害しうるため原則禁忌とされる。ビガバトリン（GABA トランスアミナーゼ阻害）は理論的根拠があるものの効果は一定せず、GABA-B 受容体拮抗薬などの臨床研究、遺伝子治療・酵素補充の前臨床研究が進められている。鑑別としては、同じ GABA 代謝経路の GABA トランスアミナーゼ欠損症（ABAT）のほか、非特異的な知的障害・自閉スペクトラム症・てんかん症候群が挙がり、尿有機酸分析で GHB を確認することが診断の糸口となる。
よくある質問
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. この病気は常染色体潜性遺伝のため、ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。症状のないキャリアとなる確率は2分の1、変化を受け継がない確率は4分の1です。前のお子さまで原因遺伝子の変化が確定していれば、次の妊娠での検査を検討できます。
Q. 妊娠中の超音波検査で分かりますか。
A. この病気は体の形に目立った変化が出ないため、妊娠中の超音波検査で気づかれることはほとんどありません。生まれたあとも、発達の遅れをきっかけに検査を受けて初めて分かることが多い病気です。そのため、ご両親がキャリアかどうかを事前に知っておくことに意味があります。
Q. 症状はだんだん悪くなっていきますか。
A. 多くの場合、症状が急に進行していく病気ではなく、ゆっくりでも発達していきます。ただし、成長とともに行動面の症状やてんかん発作が目立ってくることがあり、年齢に応じた見守りと支援が大切です。
Q. 使ってはいけない薬はありますか。
A. てんかんの薬のうち、バルプロ酸は症状を悪くするおそれがあるため、一般に避けるべきとされています。この病気と診断されている場合は、受診する医療機関で必ず病名をお伝えください。
Q. 遺伝カウンセリングでは何を相談できますか。
A. 診断の意味、次のお子さまへの影響、出生前検査や着床前検査の選択肢、ごきょうだいやご親族への影響などをご相談いただけます。判断を急がせることはありません。
参考文献
- Pearl PL, Wiwattanadittakul N, Roullet JB, Gibson KM. Succinic Semialdehyde Dehydrogenase Deficiency. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-.
- OMIM #271980 Succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency. Online Mendelian Inheritance in Man.
- Gibson KM, Christensen E, Jakobs C, et al. The clinical phenotype of succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency (4-hydroxybutyric aciduria): case reports of 23 new patients. Pediatrics. 1997;99(4):567-574.
- Pearl PL, Gibson KM, Acosta MT, et al. Clinical spectrum of succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency. Neurology. 2003;60(9):1413-1417.
