概要
ミオパチー・乳酸アシドーシス・鉄芽球性貧血2型は、細胞のなかでエネルギーをつくる「ミトコンドリア」のはたらきが弱くなり、筋肉・血液・心臓などに症状が出るミトコンドリア病です。常染色体潜性（劣性）遺伝の形式をとり、YARS2（12p11.21）遺伝子の変化が原因となります。
病名のとおり、①筋力が弱く疲れやすい（ミオパチー）、②血液中に乳酸がたまる（乳酸アシドーシス）、③鉄をうまく使えないタイプの貧血（鉄芽球性貧血）の3つが中心となる症状です。英語名の頭文字から「MLASA（エムラサ）」とも呼ばれます。多くは乳児期から小児期に気づかれますが、症状の重さや始まる時期は人によって大きく異なります。
同じ「ミオパチー・乳酸アシドーシス・鉄芽球性貧血」という病名には1型と2型があり、原因遺伝子が異なります。1型は PUS1 遺伝子、この2型は YARS2 遺伝子が原因です。2型では、心臓の筋肉が厚くなる心筋症や、呼吸の筋力低下がみられることがあるのに対し、知的な発達は保たれることが多い点が特徴とされています。
原因
YARS2 は、ミトコンドリアのなかでたんぱく質をつくるときに、アミノ酸の一つ「チロシン」を正しく運び込む酵素（ミトコンドリアのチロシルtRNA合成酵素）の設計図です。
ミトコンドリアは、自分専用の小さな工場でエネルギーづくりに欠かせないたんぱく質の一部をつくっています。この酵素のはたらきが弱いと、エネルギーをつくる部品（呼吸鎖酵素）が十分にそろわず、細胞がエネルギー不足になります。とくにエネルギーを多く使う筋肉や心臓、さかんに血液をつくる骨髄が影響を受けやすく、行き場を失った糖が乳酸として血液中にたまります。
お父さま・お母さまがそれぞれ症状のないキャリア（保因者）で、その両方から変化した遺伝子を受け継いだときに発症します（常染色体潜性遺伝）。
症状
- 筋力低下・運動するとすぐ疲れる：この病気の中心となる症状で、年齢とともに進むことがあります
- 鉄芽球性貧血：顔色が悪い、息切れなど。定期的な輸血が必要になることがあります
- 乳酸アシドーシス：体調をくずしたときなどに、吐き気・ぐったりする・呼吸が速くなるといった症状が出ることがあります
- 肥大型心筋症：2型で比較的よくみられ、見通しに大きく関わる所見です
- 呼吸の筋力低下：重い場合は人工呼吸の補助が必要になることがあります
- 体重が増えにくい、低身長
- 同じ家族のなかでも重さに差があり、ごく軽い方から乳児期に重い経過をたどる方までさまざまです
検査・診断
血液検査で貧血と乳酸値の上昇がみられ、骨髄検査では、鉄が核のまわりに輪のようにたまった赤血球のもと（環状鉄芽球）が見つかることが特徴です。筋生検では、ミトコンドリアのエネルギーをつくる酵素のはたらきの低下が確認されることがあります。心臓の超音波検査で心筋症の有無を調べます。
確定診断は遺伝学的検査で行い、この型では YARS2 遺伝子に父方・母方それぞれ由来の変化が見つかります。ミトコンドリア病は原因遺伝子が非常に多く、遺伝形式もさまざまなため、原因遺伝子を確定することが次のお子さまの見通しを正しくお伝えするうえで欠かせません。
治療
現時点で、この病気を根本から治す治療はありません。症状に合わせた治療（対症療法）と、日常生活を支える支援を、小児科・血液内科・循環器科・神経内科などが連携して行います。
- 貧血への対応：必要に応じて輸血を行います。輸血をくり返すと体に鉄がたまるため、鉄を外に出す薬（鉄キレート剤）を使うことがあります
- 心臓の管理：定期的な心臓の検査を行い、心筋症に対して薬などで治療します
- 呼吸の補助：呼吸の筋力が弱い場合は、夜間の呼吸補助などを検討します
- 体調をくずしたときの早めの受診：感染症や絶食で乳酸アシドーシスが悪化しやすいため、点滴などで早めに対応します
- リハビリテーション・栄養管理：無理のない範囲で体を動かし、栄養状態を保ちます
- ご家族への心理的・社会的支援
この疾患は検査でわかります
この疾患は、原因となる YARS2 遺伝子を調べることで、発症前や出生前に見つけることができます。ヒロクリニックNIPTでは次の検査をご用意しています。
エクソーム解析を用いた検査（1,200種類以上）
エクソーム解析は、遺伝子のうちたんぱく質の設計図にあたる部分（エクソン）をまとめて読み取る検査です。この解析を行ったうえで、YARS2 遺伝子を含む1,200種類以上の遺伝子を対象に調べ、この疾患の原因となる変化を検出することが可能です。国内の検査所で行い、結果までの期間は5週間〜7週間です。
常染色体潜性（劣性）遺伝の疾患は、ご両親がどちらも症状のない「キャリア（保因者）」であるときに、4分の1の確率でお子さまが発症します。検査の内容・費用・結果までの期間は キャリアスクリーニングテスト1,200＋のページ をご覧ください。
専門的な解説
YARS2 はミトコンドリアのチロシルtRNA合成酵素をコードする核遺伝子で、ミトコンドリアtRNATyrへのチロシンの結合（アミノアシル化）を担う。機能低下によりミトコンドリアDNAにコードされる13種の呼吸鎖サブユニットの翻訳が障害され、複合体I・III・IVを中心とした複合的な呼吸鎖欠損を生じる。
MLASA は遺伝的異質性をもち、1型（MLASA1）は偽ウリジン合成酵素 PUS1、2型（MLASA2）は YARS2 が原因である。最初の報告ではレバノン系家系で p.Phe52Leu が同定され、その後さまざまな民族から複数の変異が報告されている。2型では肥大型心筋症と呼吸筋障害の頻度が比較的高く、知的障害は目立たないことが多いのに対し、1型では知的障害や顔貌の特徴を伴う例がある。同一変異でも乳児期致死例から成人まで軽症で経過する例まで表現型の幅が大きく、同胞間でも重症度が異なりうる点が遺伝カウンセリング上重要である。組織特異性の機序として、組織ごとの酵素発現量の差などが推測されている。
鑑別としては、MLASA1（PUS1）、Pearson症候群（ミトコンドリアDNAの単一大欠失、多くは孤発）、X連鎖鉄芽球性貧血（ALAS2）、SLC25A38 関連先天性鉄芽球性貧血、TRMA（SLC19A2）、他のミトコンドリアアミノアシルtRNA合成酵素異常症が挙がる。これらは遺伝形式が潜性・X連鎖・孤発と異なり、次子再発率が大きく違うため、遺伝子診断は遺伝カウンセリングに直結する。
よくある質問
Q. 次のお子さまへの影響はありますか。
A. この病気は常染色体潜性遺伝のため、ご両親がどちらもキャリアの場合、お子さまごとに4分の1の確率で発症します。ミトコンドリア病には母親から受け継がれるものや偶発的に起こるものもあり、遺伝のしかたによって再発率が大きく異なります。そのため、原因遺伝子を確定することが重要です。
Q. 1型と2型はどう違うのですか。
A. 筋力低下・乳酸アシドーシス・鉄芽球性貧血という中心の症状は共通ですが、原因遺伝子が異なります。2型（YARS2）では心筋症や呼吸の筋力低下がみられることがあり、知的な発達は保たれることが多いとされています。どちらの型かは遺伝学的検査で区別します。
Q. 同じ病気のきょうだいでも症状は同じですか。
A. 同じ遺伝子の変化をもつきょうだいでも、症状の重さや始まる時期が異なることが報告されています。上のお子さまの経過から、次のお子さまの経過を正確に予測することは難しいため、専門の医師とよくご相談ください。
Q. 妊娠中に分かりますか。
A. この病気は妊娠中の超音波検査で見つかることはほとんどありません。ご両親がキャリアと分かっている場合や、前のお子さまで原因遺伝子が確定している場合は、出生前の遺伝学的検査を検討できます。遺伝カウンセリングでご相談ください。
Q. 遺伝カウンセリングでは何を相談できますか。
A. 診断の意味、次のお子さまへの影響、出生前検査や着床前検査の選択肢、ごきょうだいやご親族への影響などをご相談いただけます。判断を急がせることはありません。
参考文献
- Riley LG, Cooper S, Hickey P, et al. Mutation of the mitochondrial tyrosyl-tRNA synthetase gene, YARS2, causes myopathy, lactic acidosis, and sideroblastic anemia–MLASA syndrome. Am J Hum Genet. 2010;87(1):52-59.
- Riley LG, Menezes MJ, Rudinger-Thirion J, et al. Phenotypic variability and identification of novel YARS2 mutations in YARS2 mitochondrial myopathy, lactic acidosis and sideroblastic anaemia. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:193.
- Sommerville EW, Ng YS, Alston CL, et al. Clinical features, molecular heterogeneity, and prognostic implications in YARS2-related mitochondrial myopathy. JAMA Neurol. 2017;74(6):686-694.
- OMIM #613561 Myopathy, lactic acidosis, and sideroblastic anemia 2. Online Mendelian Inheritance in Man.
- OMIM #600462 Myopathy, lactic acidosis, and sideroblastic anemia 1. Online Mendelian Inheritance in Man.
